Научный журнал
Успехи современного естествознания
ISSN 1681-7494
"Перечень" ВАК
ИФ РИНЦ = 0,823

ГАСТРОЭЗОФАГЕАЛЬНАЯ РЕФЛЮКСНАЯ БОЛЕЗНЬ И ПИЩЕВОД БАРРЕТТА: КЛИНИКО-ИММУНОЛОГИЧЕСКИЕ ПАРАЛЛЕЛИ

Елисеев Ю.Ю. Липатова Т.Е. Шуман Мохамад Али Трад Елисеев Д.Ю.
Цель исследования - изучение особенностей клеточного звена иммунитета и содержания цитокинов в сыворотке крови у пациентов с гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью и пищеводом Барретта. Обследованы 70 пациентов с эрозивной формой гастроэзофагеальной рефлюксной болезни и 42 пациента с пищеводом Барретта. Применены клинические, эндоскопические, морфологические, иммунологические методы исследования. Выявлены различия в показателях клеточного звена иммунитета и содержания в сыворотке крови интерлейкина-4, интерлейкина-8, интерлейкина-10, фактора некроза опухолей-, интерферона- у больных гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью в динамике лечения и у пациентов с пищеводом Барретта.
Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ) - одно из наиболее распространенных заболеваний пищеварительной системы, имеет длительное, рецидивирующее течение и остается актуальной проблемой современной гастроэнтерологии [2,9]. Особую значимость ГЭРБ приобрела в последние годы, когда пристальное внимание клиницистов обращено на пищевод Барретта (ПБ)- осложнение ГЭРБ, которое рассматривают в настоящее время как предраковое состояние в связи с высоким риском развития аденокарциномы пищевода [5,8].

По современным воззрениям формирование ГЭРБ определяется действием многих факторов, в том числе и нарушением моторики пищевода и желудка. Однако, не смотря на мультифакторную природу, ГЭРБ, в большей мере, является кислотозависимым заболеванием [2,9]. Механизмы развития специализированной кишечной метаплазии пищеводного эпителия в настоящее время остаются недостаточно ясными, однако все исследователи признают бесспорную связь ГЭРБ и ПБ [5,14]. Метаплазия эпителия пищевода становится следствием повреждения эпителиоцитов агрессивным рефлюктатом, содержащим соляную кислоту, пепсин или желчные кислоты. Процессы репарации пищеводного эпителия в условиях низкого рН сопровождаются нарушением дифференцировки стволовых клеток, что ведет к появлению метаплазированного цилиндрического эпителия, более устойчивого к воздействию кислоты [11].

Диагностика ПБ, несмотря на ставшие классическими алгоритмы обследования, остается трудно решаемой проблемой. Пищевод Барретта требует клинико-морфологической верификации [14]. В последние годы интенсивно идут поиски маркеров риска кишечной метаплазии эпителия пищевода и дисплазии в эпителии Барретта.

Общепризнанно, что течение и прогноз хронических воспалительных процессов и предраковых заболеваний пищеварительного тракта в значительной степени определяется состоянием иммунного статуса организма [3]. Согласно современной концепции иммунного ответа, механизмы развития и результаты иммунной реакции зависят от количественного и качественного альтернативного преобладания субпопуляций Т-хелперов: Т-хелперов 1 типа, регулирующих формирование клеточного иммунного ответа, или Т-хелперов 2 типа, регулирующих гуморальный иммунитет. Субпопуляции Т-хелперов играют ключевую роль в модулировании функций иммунокомпетентных клеток посредством продукции цитокинов, обладающих оппозиционными эффектами (про- и противовоспалительными) [4,13].

Цитокины регулируют иммунопоэз и действуют на все звенья иммунной системы, выступая как основные медиаторы иммунного ответа. С их помощью осуществляются иммунные реакции, направленные на элиминацию инфекционного агента, поврежденных структур и восстановление постоянства внутренней среды [4,7]. Цитокины контролируют рост, дифференцировку и функциональную активность клеток различной тканевой принадлежности [1,7].

До настоящего времени многие аспекты патогенеза ГЭРБ и ПБ остаются окончательно не ясными, ранняя диагностика прогнозирование течения ПБ остаются сложными задачами для клиницистов.

Цель исследования изучение особенностей клеточного звена иммунитета и содержания цитокинов в сыворотке крови у пациентов с гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью и пищеводом Барретта.

Материалы и методы исследования.

В работе использованы материалы, полученные при обследовании 70 больных эрозивной формой ГЭРБ степени А-D по Лос-Анджелесской классификации (1994) и 42 пациентов с пищеводом Барретта. Группу сравнения составили 30 больных хроническим диффузным гастритом (ХГ), контрольную группу - 25 практически здоровых лиц. Средний возраст пациентов с ГЭРБ составил - 37,25±0,60 лет, мужчин было 44 (62,9%), в группе пациентов с ПБ средний возраст - 64,45±0,23 лет среди них также превалировали мужчины - 29 (69,0%). Длительность заболевания, установленная анамнестически, у всех пациентов с ГЭРБ и ПБ превышала 5 лет, что служило основным критерием включения в исследование.

При постановке диагноза использовали классические клинические, эндоскопические, рентгенологические и морфологические методы исследования [2,5]. После заживления дефектов слизистой оболочки пищевода с целью диагностики ПБ выполняли хромоэндоскопию с 0,5% раствором метиленового синего с последующей биопсией участков с повышенной абсорбцией красителя [5].

Материал для гистологического исследования забирали прицельно при ЭГДС из слизистой оболочки дистального отдела пищевода на 3 см выше условной циркулярной линии, соединяющей проксимальные концы складок желудка, и из антрального отдела желудка. Для диагностики ПБ взятие биопсийного материала осуществляли по 4-квадрантому методу, начиная в гастроэзофагеальном соединении и проксимально каждые 1-2 см к проксимальному краю слизистой Барретта, а также из любого подозрительного участка. Пищевод Барретта верифицировали при обнаружении в биоптатах пищевода кишечной метаплазии неполного типа [5,14].

Для обзорного гистологического изучения применяли окраску гематоксилин-эозин. Helicobacter pylori (H.pylori) -статус определяли гистобактериоскопически и методом непрямой иммунофлюоресценции в реакции с моноклональными антителами «DAKO» (Дания) по стандартной методике.

Иммунологические тесты включали фенотипирование лимфоцитов непрямым иммунофлюоресцентным методом с помощью моноклональных антител по СД-рецепторам, производства «Sorbent Ltd» института Иммунологии МЗ и СР России и «Медбиосервис» на люминесцентном микроскопе «Люминал Р-8». Определение содержания цитокинов: фактора некроза опухолей-a (ФНО-a), интерлейкина-8 (ИЛ-8), интерлейкина-4 (ИЛ-4), интерлейкина-10 (ИЛ-10) и интерферона-g (ИФН-g) в сыворотке крови проводили методом твердофазного иммуноферментного анализа с использованием реактивов «BioSource Int.» (Бельгия) согласно прилагаемой инструкции на иммуноферментном анализаторе «Multiscan» (Финляндия). Расчет количества цитокинов производили путем построения калибровочной кривой, количество выражали в пг/мл.

Больные эрозивной формой ГЭРБ обследованы в динамике - до начала терапии и после заживления эрозивных дефектов пищевода (через 8 недель от начала терапии). Пациенты с ПБ обследованы однократно после заживления эрозивных изменений пищевода при наличии таковых. Медикаментозная терапия пациентов основывалась на общепринятой схеме, включающей ингибиторы протонной помпы (омезпразол, 40 мг в сутки 6-8 недель), прокинетики и невсасывающиеся антациды. Верификация геликобактерной инфекции в желудке служила основанием для проведения эрадикационной терапии. Ее проводили в соответствии с Маастрихтским консенсусом 2000 года (омепразол, 20 мг 2 раза в день и два антибактериальных препарата: кларитромицин, 500 мг 2 раза в сутки и амоксициллин, 1г 2 раза в сутки в течение 7 дней).

Результаты исследования и их обсуждение.

На основании эндоскопического исследования рефлюкс-эзофагит степени А выявлен у 30 (42,9%) В - у 26 (37,1%), С - у 10 (14,3%), D - у 4 (5,7%) пациентов с эрозивной формой ГЭРБ.

Морфологическая картина слизистой оболочки пищевода при эрозивной форме ГЭРБ характеризовалась отеком базального слоя эпителия, нейтрофильной инфильтрацией, пролиферацией клеток базального слоя, акантозом и элонгацией сосочков, дистрофическими изменениями преимущественно среднего и базального слоев эпителия с появлением баллонных клеток. Нарушение слоистости эпителиального пласта, выраженная десквамация поверхностных слоев эпителия приводили к его истончению с развитием эрозий.

Среди пациентов с ПБ у 17 (40,5%) ПБ был установлен при первичном эндоскопическом и гистологическом обследовании. У 25 пациентов (59,2%) первоначально был диагностирован рефлюкс-эзофагит степени C-D. Этим пациентам после заживления эрозий выполняли хромоэндскопию, что позволило выявить участки метплазированного эпителия с последующей гистологической верификацией. На основании эндоскопического и морфологического исследований короткий сегмент ПБ выявлен у 32 (76,2%) пациентов, длинный сегмент ПБ - у 10 (23,8%) больных. У 6 пациентов с длинным сегментом ПБ обнаружена дисплазия низкой степени, причем у 3 из них - в нескольких биоптатах, что трактовалось нами как мультифокальная дисплазия. Среди 32 пациентов с коротким сегментом ПБ дисплазия низкой степени зарегистрирована у трех пациентов.

Хронический диффузный гастрит был выявлен нами у всех пациентов с ГЭРБ и ПБ, при этом рефлюкс-эзофагит в 68,6%, а ПБ - в 61,9% случаев сочетались с хроническим H.pylori-ассоциированным гастритом. Статистически значимых корреляций между степенью обсемененности H.рylori антрального отдела желудка и тяжестью рефлюкс-эзофагита не обнаружено. В группе сравнения больных ХГ H.pylori обнаружен в антральном отделе желудка у 83,3% пациентов.

При анализе показателей иммунного статуса установлено, что ХГ сопровождается снижением абсолютных и относительных показателей общей популяции лимфоцитов (СД3) (табл.1). Наряду с этим отмечено достоверное уменьшение как относительного, так и абсолютного содержания субпопуляции хелперов (СД4) при возрастании относительных показателей супрессоров (СД8), что особенно наглядно по изменению иммунорегуляторного индекса СД4/СД8.

На фоне достоверного изменения субпопуляции Т-лимфоцитов при ХГ В-фракция лимфоцитов не претерпевала изменений. Увеличение относительного числа естественных киллеров (ЕК) (СД16) у больных ХГ можно считать вполне обоснованным, так как для ЕК характерен транзиторный синтез цитокина ИФН-g, контролирующего инфекционный процесс, в том числе и обусловленный H.pylori [6].

Развитие эрозивного рефлюкс-эзофагита сопровождается снижением относительных показателей общей популяции Т-лимфоцитов (СД3) по сравнению с больными ХГ. Очевидно, уменьшение общей популяции Т-клеток (СD3), связано как с лимфоцитарной инфильтрацией очага поражения, так и с инфицированием гастродуоденальной зоны H.pylori. Также при эрозивной форме ГЭРБ отмечался дисбаланс субпопуляций Т-клеток с возрастанием абсолютного и относительного количества супрессоров (СD8), тогда как показатели хелперной части лимфоцитов (СD4) соответствовали таковым при ХГ. Отмечалось достоверное снижение иммунорегуляторного индекса СД4/СД8 по сравнению со здоровыми и больными ХГ. Абсолютное и относительное число В-лимфоцитов при эрозивной форме ГЭРБ не изменялось и находилось в пределах значений у практически здоровых лиц.

У больных эрозивной формой ГЭРБ после проведенной терапии возросло как количество общей популяции Т-клеток (СД3), так и ее хелперной составляющей (СД4), уменьшилось количество субпопуляции Т-супрессоров (СД8), с одновременным улучшением показателей иммунорегуляторного индекса СД4/СД8, что подтверждает позитивный корригирующий эффект лечения на состояние иммунитета. По-видимому, такой позитивный сдвиг в состоянии Т-иммунного функционирования, а также адекватная реакция и субпопуляции ЕК (СД16), проявившаяся в ее активации на высоте обострения и снизившаяся в процессе лечения, внесли свой вклад в успешное лечение больных эрозивным рефлюкс - эзофагитом.

При ПБ выявлены значительные нарушения численности субпопуляционного состава Т-лимфоцитов: снижение относительного и абсолютного количества общей популяции лимфоцитов (СD3), Т-хелперов (СD4) и нарастание относительного числа Т-супрессоров по сравнению со значениями у больных ХГ и ГЭРБ, что свидетельствовало об имеющей место иммуносупрессии. На это указывало и достоверное снижение иммунорегуляторного индекса СД4/СД8 до 1,38 что служит одним из критериев развития вторичного иммунодефицитного состояния. В полном соответствии с выявленными различиями реактивности пациентов с ГЭРБ и ПБ находились результаты определения у них субпопуляции ЕК, когда абсолютное и относительное содержание ЕК при ПБ было достоверно ниже, чем в контрольной группе. Отмеченный факт также свидетельствует об анергии и дисбалансе в системе агрессии - защита у пациентов с ПБ.

Результаты исследования содержания цитокинов в сыворотке крови у пациентов с ГЭРБ и ПБ представлены в табл.2.

Уровень цитокинов в сыворотке крови больных ХГ достоверно превышал показатели у практически здоровых лиц. Следует отметить, что при ХГ повышение содержания в крови провоспалительных цитокинов - ФНО-a, ИЛ-8 и ИФН-g (в 3,8-3,2-3,0 раза соответственно) было более значительным, чем увеличение уровня противовоспалительных цитокинов - ИЛ-4 и ИЛ-10 (в 2 раза). Подобные изменения иммунного статуса, характеризующиеся сдвигами в системе Т-клеточного иммунитета, и, прежде всего, активацией Т-хелперов 1 типа с повышением содержания в сыворотке крови провоспалительных цитокинов, при ХГ описаны и другими исследователями и характеризуют ответ организма на инфекцию H.pylori [6].

Таблица 1. Показатели клеточного иммунитета у пациентов с гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью и пищеводом Барретта

Показатель

Группы обследованных

Практически здоровые лица, n=25

Больные хроническим гастритом, n=30

Больные эрозивной формой ГЭРБ, n=70

Пациенты с пищеводом Барретта, n=42

до лечения

после лечения

Лейкоциты х 109

6,30

±

0,19

6,38±0,17

6,75±0,15

6,27±0,12

6,24±0,13

Лимфоциты

%

28,10

±

0,54

24,17± 0,48*

24,57±0,32*

27,93±0,65

23,07±0,25**#

кл/мкл

1769,43

±

71,18

1550,85±52,21*

1680,71±43,27

1744,75±48,26

1442,12±33,08**#

СD3 (Т)

%

60,28

±

0,91

56,85±0,66*

54,49±0,58**

57,81±0,64*

50,21±0,76**#

кл/мкл

1065,92

±

44,43

886,78±31,12*

914,95 ±25,32*

1018,60 ±28,15

744,15±27,05**#

СD4 (Х)

%

44,31

±

0,97

40,58 ±0,82*

40,18±1,00*

44,15±1,05

38,36±0,45**#

кл/мкл

781,10

±

32,12

619,90±21,20*

668,13±20,00*

775,82±25,20

558,47±19,45**#

СD8 (С)

%

22,85

±

0,80

25,37±0,48*

26,76±0,32**

23,76±0,58

28,40±0,54**#

кл/мкл

406,18

±

15,96

393,92±17,56

451,90±14,68**

413,70±15,75

410,90±13,36

СD4/СD8

1,94

±

0,08

1,66±0,05*

1,52±0,04**

1,90±0,06

1,38±0,04**#

СD22 (В)

%

10,82

±

0,50

11,33±0,42

10,43±0,35

10,70±0,45

11,13±0,37

кл/мкл

190,34

±

10,51

171,93±9,16

173,31±7,50

183,00±8,76

161,43±8,63

СД16(ЕК)

%

20,45

±

0,34

22,87±0,32*

24,42±0,26**

20,84±0,48

18,43±0,40**#

кл/мкл

363,58

±

18,08

355,83±12,90

413,74±11,64**

360,44±11,37

288,10±12,28**#

Примечание: *- показатели имеют достоверные различия по сравнению со значениями в группе практически здоровых лиц; ** - показатели имеют достоверные различия со значениями в группе практически здоровых лиц и пациентов с хроническим гастритом; # - показатели имеют достоверные различия со значениями в группе больных эрозивной формой ГЭРБ до лечения (р<0,05).

При ГЭРБ уровни провоспалительных цитокинов в сыворотке крови (ИЛ-8, ФНО-a и ИФН-g) достоверно превышали значения в группе пациентов с ХГ, повышаясь в 2,0-2,3 раза. При этом увеличение содержания в сыворотке крови изучаемых цитокинов коррелировало с тяжестью эзофагита по Лос-Анджлесской классификации (rИЛ-8 = 0,73; rФНО-a =0,68), а нарастание уровня ИЛ-8 - с выраженностью нейтрофильной инфильтрации и пролиферацией клеток базального слоя эпителия пищевода (r=0,78 и r=0,57 соответственно).

Повышение содержания в сыворотке крови ИЛ-4 и ИЛ-10 было менее значимым (в 1,3-1,5 раза).

После репарации эрозий пищевода в результате проведенной терапии отмечено восстановление цитокинового баланса в сыворотке крови: содержание ИЛ-8, ФНО-a, ИФН-g, ИЛ-4 и ИЛ-10 достоверно снижалось, достигая значений в группе практически здоровых лиц. Уменьшение уровня изучаемых цитокинов по сравнению с показателями при ХГ, очевидно, связано и с успешной эрадикационной терапией, когда элиминация H.pylori из антрального отдела желудка была достигнута у 79,2% пациентов.

Таблица 2. Содержание цитокинов в сыворотке крови у пациентов с гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью и пищеводом Барретта

Показатель

Группы обследованных

Практически здоровые лица, n=25

Больные хроническим гастритом, n=30

Больные эрозивной формой ГЭРБ, n=70

Пациенты с пищеводом Барретта, n=42

до лечения

после лечения

ФНО-a, пг/мл

21,27±0,83

80,12±2,33*

167,56±5,33**

23,55±3,87

70,67±5,10*##

ИЛ-8, пг/мл

24,58±0,95

77,82±3,27*

180,16±6,46**

28,40±2,75

30,23±2,94#

p1>0,05, p2<0,05

ИНФg, пг/мл

28,34±0,84

85,54±4,25*

172,35±6,12**

33,12±4,50

20,51±2,37**##

ИЛ-4, пг/мл

25,14±0,67

48,55±3,18*

62,40±4,15**

27,15±4,26

166,40±7,15**##

ИЛ-10, пг/мл

19,22±0,70

37,82±2,56*

55,10±5,80**

21,80±3,43

92,73±5,28**##

Примечание: *- показатели имеют достоверные различия по сравнению со значениями в группе практически здоровых лиц (p1); ** - показатели имеют достоверные различия со значениями в группе практически здоровых лиц и пациентов с хроническим гастритом (p2); # - показатели имеют достоверные различия со значениями в группе больных эрозивной формой ГЭРБ до лечения; ## - показатели имеют достоверные различия со значениями у больных эрозивной формой ГЭРБ после лечения (р<0,05).

У пациентов с ПБ отмечен выраженный цитокиновый дисбаланс в сыворотке крови: уровень ИЛ-8 соответствовал контрольным значениям, содержание ФНО-a было повышено в 3, а ИЛ-10 - в 4 раза по сравнению с показателями в группе больных ГЭРБ без метаплазии пищеводного эпителия после лечения. Наиболее значительные изменения отмечены со стороны ИЛ-4, содержание которого нарастало по сравнению со значениями у пациентов с ГЭРБ без метаплазии эпителия пищевода после лечения в 6 раз. Это свидетельствует о преимущественно Т2-хелперном ответе при ПБ, выявленном и другими исследователями [10]. Отмечена тенденция к снижению ИФН-g при ПБ по сравнению с больными ГЭРБ без метаплазии эпителия пищевода после лечения и практически здоровыми лицами, что, несомненно, является важным в формировании метаплазии эпителия пищевода, учитывая антипролиферативный эффект ИФН-g [1]. Установлена корреляция содержания в крови ИЛ-10, ИЛ-4 и ИФН-g с наличием дисплазии эпителия Барретта (rИЛ-10 =0,58; rИЛ-4 = 0,63; rИФН-g = -0,77). Повышение содержания фактора некроза опухолей можно расценить как компенсаторное, направленное на индукцию апоптоза измененных клеток [12].

Выводы.

Таким образом, развитие ПБ является не только результатом локальных повреждений плоского эпителия пищевода на фоне дисбаланса факторов «агрессии» и «защиты», но и след­ствием «срыва» адаптации, нарушения защитных и компенсаторных функций организма, а именно, дисбаланса в иммунной системе.

Детальное изучение состояния иммунной системы у больных ГЭРБ выявило нарушения в клеточном звене иммунитета, повышение содержания в сыворотке крови преимущественно провоспалительных цитокинов: интерлейкина-8, фактора некроза опухолей-a, и интерферона-g. Указанные изменения восстанавливаются после проведенной антисекреторной и эрадикационной терапии без специальной коррекции.

Развитие ПБ ассоциировано с значительным угнетением системы клеточного иммунитета и дисбалансом содержания цитокинов в сыворотке крови, который характеризуется Т2-хелперным ответом с повышением содержания интерлейкина-4, интерлейкина-10, в меньшей степени - нарастанием фактора некроза опухолей-a и снижением уровня интерферона-g.

 Полученные результаты позволяют отнести повышение в сыворотке крови уровня интерлейкина-4, интерлейкина-10, фактора некроза опухолей-a с падением содержания интерферона-g к факторам риска формирования кишечной метаплазии эпителия пищевода, а также дисплазии в эпителии Барретта и рекомендовать исследование данных цитокинов в сыворотке крови в оценке течения гастроэзофагеальной рефлюксной болезни.

Список литературы

  1. Волкова М.А. Интерфероны //В кн. Клиническая онкогематология. - М., 2001. - С.77-85.
  2. Ивашкин, В.Т., Трухманов А.С. Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь //Избранные лекции по гастроэнтерологии /Под ред. В.Т. Ивашкина, А.А. Шептулина. - М.: МЕДпресс-информ., 2002. - С.6-32.
  3. Логинов А.С., Царегородцева Т.М., Зотина М.М. Иммунная система и болезни органов пищеварения.- М.: Медицина,1996. - 256с.
  4. Симбирцев А.С. Цитокины - новая система регуляции защитных реакций организма //Цитокины и воспаление. - 2002. - №1. - С.9-16.
  5. Старостин, Б.Д. Пищевод Барретта: выявление, мониторинг, лечение //Рос.журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. - 2003. - №3. - С.84-91.
  6. Ющук Н.Д., Маев И.В., Гуревич К.Г. Иммунитет при геликобактерной инфекции //Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. - 2002. - №3. - С.37-45.
  7. Cohen M.C., Cohen S. Cytokine function //Amer. J. Clin. Pathol. - 1996. - Vol.105. - P. 589-598.
  8. Falk G.W. Gastroesophageal reflux disease and Barrett´s esophagus //Endoscopy. - 2001. - Vol.33, №2. - P.109-118.
  9. Fass R. Epidemiology and pathophysiology of symptomatic gastroesophageal reflux disease //Am. J. Gastroenterol. - 2003. - Vol.98, №3, Suppl.-P.S2-7.
  10. Fitzgerald R.C., Onwuegbusi B.A., Bajaj-Elliott M. et al. Diversity in the oesophageal phenotypic response to gastro-oesophageal reflux: immunological determinants //Gut. - 2002. - Vol.50, №4. - P.451-459.
  11. Guillem P.G. How to make a Barrett esophagus: pathophysiology of columnar metaplasia of the esophagus //Dig. Dis. Sci. - 2005. - Vol.50, №3. - P.415-424.
  12. Mocellin S., Rossi C.R., Pilati P. et al. D Tumor necrosis factor, cancer and anticancer therapy //Cytokine Growth Factor Rev. - 2005. - Vol.16, №1. - P.35-53.
  13. Romagnani S. The Th1/Th2 paradigm //Immunol. Today. - 1997. - Vol.18. - P.263-266.
  14. Sharma P., McQuaid K., Dent J. et al. A critical review of the diagnosis and management of Barrett´s esophagus: the AGA Chicago Workshop //Gastroenterology. - 2004. - Vol.127, №1. - P.310-330.

Библиографическая ссылка

Елисеев Ю.Ю., Липатова Т.Е., Шуман Мохамад Али Трад, Елисеев Д.Ю. ГАСТРОЭЗОФАГЕАЛЬНАЯ РЕФЛЮКСНАЯ БОЛЕЗНЬ И ПИЩЕВОД БАРРЕТТА: КЛИНИКО-ИММУНОЛОГИЧЕСКИЕ ПАРАЛЛЕЛИ // Успехи современного естествознания. – 2005. – № 10. – С. 21-26;
URL: http://www.natural-sciences.ru/ru/article/view?id=9282 (дата обращения: 15.06.2021).

Предлагаем вашему вниманию журналы, издающиеся в издательстве «Академия Естествознания»
(Высокий импакт-фактор РИНЦ, тематика журналов охватывает все научные направления)

«Фундаментальные исследования» список ВАК ИФ РИНЦ = 1.074