Scientific journal
Advances in current natural sciences
ISSN 1681-7494
"Перечень" ВАК
ИФ РИНЦ = 0,823

MOLECULAR GENETIC ASPECTS OF PROGRESSION OF CHRONIC RENAL DISEASE AT CHILDREN (REVIEW)

Sedashkina O.A. 1 Kulikova N.I. 1 Makovetskaya G.A. 2 Pechkurov D.V. 2
1 GBUZ «Samara Regional Clinical Hospital V.D. Seredavina»
2 GBOU VPO «Samara State Medical University» Ministry of Health of the Russian Federation
В обзоре освещаются молекулярно-генетические механизмы, определяющие ключевые события прогрессирования хронической болезни почек. Представлены данные исследований полиморфизма генов ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, определяющих особенности течения заболевания. Отечественные и зарубежные исследования показывают, что частота встречаемости различных аллелей генов, кодирующих синтез этих веществ, варьируется в разных популяциях. Эволюция современного понимания клеточных и молекулярных механизмов формирования и прогрессирования хронической болезни почек может предоставить улучшение диагностики с выделением групп риска по развитию заболевания и персонификацию терапии.
The review highlights the molecular genetic mechanisms that determine key events in the progression of chronic renal disease. Presents research data on gene polymorphisms of the renin-angiotensin-aldosterone system, defining features of the disease. Domestic and foreign studies show that the frequency of different alleles of genes encoding the synthesis of these substances varies in different populations. The evolution of the modern understanding of the cellular and molecular mechanisms of formation and progression of chronic renal disease can provide improvement with detection of risk groups for the development of the disease and the personalization of therapy.
chronic renal disease
children
progressing
genetic factors
pharmacogenetics
nephroprotective therapy

Нарушение ренальной гемодинамики является одним из механизмов прогрессирования хронической болезни почек (ХБП). Основным регулятором артериального давления является ренин-ангиотензин-альдостероновая система (РААС) [11, 14].

Функциональная активность РААС определяется уровнем ангиотензина II (АТII). Активация АТ II может происходить как с помощью ангиотензин-превращающего фермента (АПФ), так и с помощью химаз [10, 13]. При повышенной экспрессии генов, регулирующих РААС, регистрируется повышенная активность АТ II, занимающего ключевое положение в формировании нефросклероза [27].

Генетическая предрасположенность к развитию и прогрессированию ХБП зависит от множества генов, что создает условия для сложных молекулярно-генетических взаимодействий [5, 14]. При единодушном признании роли генетических факторов, как ведущих в генезе формирования и прогрессирования ХБП [22, 21, 19], не ясно, всегда ли однонуклеотидные полиморфизмы генов, кодирующих белки, регулирующие процессы воспаления и регулирующие кровоток в почках, обуславливают неблагоприятный прогноз при нефропатиях. При этом различные исследования в области артериальной гипертензии, формирования и прогрессирования ХБП касаются однонуклеотидных полиморфных мутаций генов РААС, так как, вероятно, имеют похожие патогенетические истоки [1].

Частота встречаемости полиморфизмов генов РААС различна в различных популяциях. Ген АПФ (АСЕ) наиболее изучен, наличие D-аллеля ассоциировано с более высоким уровнем циркулирующего (от 14 до 50 %) и тканевого АПФ, а вот мнения авторов о связи I/D-полиморфизма гена АПФ с уровнем АД неоднозначны [16, 36]. Не найдено доказательств влияния I/D-полиморфизма гена АПФ на уровень систолического АД и диастолического АД [31]. Pиск развития протеинурии и АГ у детей в 3 раза выше при наличии генотипа D/D гена АСЕ [32]. Активность АПФ в плазме крови возрастает пропорционально числу аллелей гена, причем повышение АД происходит не всегда [12].

Клинический интерес представляют полиморфизмы ангиотензиногена в 235-м кодоне (М235Т) и в 174-м кодоне (Т174М). Наличие 235Т-аллеля ассоциировано с более высоким уровнем ангиотензиногена в сыворотке крови, выявлена положительная корреляция между 235Т-аллелем и АГ [36, 33, 23, 14]. Известно более 16 полиморфизмов гена рецептора ангиотензина II первого типа (АGТIIR 1-го типа), некоторые из них: А1166С и A-153G – связаны с функциональной активностью рецепторов в клетке. Выявлена связь 1166С-аллеля с развитием диабетической нефропатии, прогрессированием тубуло-интерстициального нефрита (ТИН), исходом в ХПН, артериальной гипертензией [27, 33, 25].

В работе Барановой А.В. установлена сопряженность генов РААС с возникновением ТИН и нарушением магниевого обмена [2]. Показано, что дети с оксалатным диатезом составляют группу повышенного риска по развитию дисметаболической нефропатии и ТИН при наличии у них аллеля D гена АПФ, аллеля Т гена ангиотензиногена в 174 положении и аллеля С ангиотензиногена в 235 положении.

В некоторых работах показано, что раннее начало АГ и альбуминурии ассоциировано с аллелями AA гена AGTIIR1 (A-153G). Т.В. Белянской выявлены ассоциативные связи между развитием стероидзависимой формой хронического гломерулонефрита и аллелем D гена АСЕ (p = 0,02) [8, 4, 14].

В последние годы интерес представляют рецепторы 2-го типа ангиотензина II. Предположительно эффекты активации рецепторов 2 типа АGТII противоположны эффектам активации рецепторов 1 типа AGT II, и их активация может явиться существенным прорывом в нефропротективном воздействии и профилактике ХБП.

Полиморфизм гена альдостерона (CYP11B2 – 344Т) ассоциирован с повышением альдостерон-рениновой активности в плазме, эксперименты на животных свидетельствуют о том, что альдостерон стимулирует синтез коллагена в сердце и сосудах [30]. Y. Frishberg et. al. (1998) показали, что ХПН развивается в исходе гломерулонефрита, ТИН и поликистозной дисплазии почек чаще у носителей D/D аллелей гена АСЕ [24]. K.T. Woo et. al. (2004) провели похожее исследование у больных IgA-нефропатией и получили аналогичные результаты [37].

Определение генетических маркеров важно не только для определения прогноза естественного течения заболевания почек, но и для выбора персонализированной схемы лечения. Учитывая связь D/D-генотипа АПФ (АСЕ) с высоким уровнем циркулирующего и тканевого АПФ, можно предположить большую эффективность терапии ингибиторами АПФ и блокаторами рецепторов ангиотензина II (БРАII) у носителей этого аллеля [7, 33]. Результаты ранее проведенных исследований указывают на недостаточный нефропротективный эффект ингибиторов АПФ у больных с D/D аллелями АСЕ, у таких пациентов наблюдается более быстрое прогрессирование ХБП [26, 10].

В настоящее время активно обсуждается вопрос использования комбинации ингибиторов АПФ и блокаторов рецепторов 1 типа ангиотензина II. Некоторые авторы высказывают опасение возможностью развития побочных эффектов: гиперкалиемии и сердечно-сосудистых осложнений. Е.С. Камышева с соавт. (2005) предлагают использовать комбинацию ингибиторов АПФ и блокаторов рецепторов ангиотензина II при D/D-варианте гена АСЕ, в результате чего снижение АД и протеинурии происходит к 6–12 мес. Эффект данной комбинации препаратов у пациентов – носителей I/D и I/I -аллелей гена АСЕ – развивался к 1–3 месяцам терапии [6].

Y. Frishberg et. al. (1998) изучили нефропротективное влияние ингибиторов АПФ у пациентов с гломерулонефритом в зависимости от наличия у них полиморфных аллелей гена АСЕ (D/I). Длительно проводимая терапия ингибиторами АПФ пациентов с гломерулонефритом и D/D аллелями АСЕ не приносила ожидаемый эффект, в то время как у пациентов с D/I или I/I аллелями гена АСЕ регистрировалось достоверное снижение протеинурии и улучшение показателей СКФ. Кроме того, комбинация ингибиторов АПФ и β2-адреноблокаторов (эналаприл + атенолол) у пациентов с D/D аллелями АСЕ существенно не влияла на уровень протеинурии и СКФ [24].

Итальянские ученые G. Remuzzi, W. Perico (2002) предлагают добавлять в схему нефропротективной терапии антагонисты альдостерона для увеличения нефропротекции, но это может увеличить опасность развития гиперкалиемии [35].

Особый интерес представляют лекарственные средства нового класса – омапатрилат и илепатрил, механизм действия которых заключается в ингибировании нейтральной эндопептидазы и АПФ. Вследствие этого лекарственный препарат активирует множество эндогенных сосудорасширяющих пептидов и подавляет образование ангиотензина II.

Заключение

Наряду с этиологическими и патогенетическими механизмами воспалительного процесса полиморфизм генов РААС определяет особенности клинического течения заболевания и развитие нефросклероза. Частота встречаемости различных аллелей генов РААС варьируется в различных популяциях, поэтому важны региональные исследования.

Актуально изучение клинико-генетических особенностей ХБП с целью понимания патогенетических механизмов формирования нефросклероза и улучшения превентивных мероприятий. Исследование полиморфных маркеров генов, кодирующих белки-регуляторы и рецепторы ренин-ангиотензиновой системы, позволяет выявить группы больных с повышенным риском развития прогрессирования патологического процесса, АГ и сердечно-сосудистых осложнений. Генетические исследования могут стать основой для персонализации заболеваний почек.