Одним из наиболее эффективных направлений развития фармацевтической науки является поиск новых рядов биологически активных соединений (БАС) [1]. В первую очередь к таким группам БАС относятся многоядерные, конденсированные гетероциклические системы. В этом плане неослабевающий интерес вызывают различные производные оксопиримидина, содержащие аннелированные гетероциклы, так как среди соединений данного ряда обнаружено значительное количество высокоэффективных биологически активных веществ [2].

Синтез близких по структуре конденсированных бензтиенопиримидин-4-онов, во многом обусловил развитие комбинаторной химии этих гетероциклических систем. Исходя из этого функционально замещенные производные бензтиенопиримидин-4-онов являются весьма перспективными веществами для создания субстанций лекарственных препаратов [3]. Актуальность поиска новых физиологически активных веществ в этой группе соединений подтверждается многочисленными патентами. Например, в патенте Юохитоми Фармасьютиклз (Япония) описаны структуры, обладающие анксиолитическими и противовоспалительными свойствами, Митсубиси Индастри (Япония) – вещества, действующие на сердечно-сосудистую систему, Аббот Лабораториез (США) адренергические антагонисты. Зонтичный патент фирмы Зольвай Фармасьютиклз (Голандия) содержит 151 полученное соединение, обладающее способностью ингибировать фермент 17β-гидроксистероид-дегидрогеназой (17β-HSD). По мнению авторов, наиболее предпочтительно ингибирование фермента 17β-HSD типа 1, 2 или 3, что позволяет использовать эти соединения для лечения нейродегенеративных заболеваний центральной нервной системы, для создания противоопухолевых и противовоспалительных средств.

Исходя из этого поиск новых БАС среди близких по строению к бензтиенопиримидинам, содержащих циклический насыщенный фрагмент представляется перспективными. Такой группой веществ являются производные 5,6,7,8-тетрагидро-3H-бензо[4,5]тиофено[2,3-d]пиримидин-4-она [4].

С целью выявления препаративных особенностей протекания реакции синтеза 5,6,7,8-тетрагидро-3H-бензо[4,5]тиофено[2,3-d]пиримидин-4-онов были рассчитаны термодинамические характеристики исходных веществ и продуктов реакций, а также суммарные энергии Гиббса (рис. 1).

Цель исследования

Целью данного исследования являлось квантово-химическое изучение реакции получения 2-фенильных производных 5,6,7,8-тетрагидро-3H-бензо[4,5]тиофено[2,3-d]пиримидин-4-она циклоконденсацией 2-аминотетрагидробензотиофен-3-карбоксамида с замещенными ароматическими альдегидами.

Материалы и методы исследования

Расчет термодинамических характеристик исследуемых веществ был осуществлен с применением теории функционала плотности (ТФП) [5] в программном пакете Gaussian 16. Оптимизация геометрии пространственных структур, колебательный анализ и расчет термодинамических характеристик изучаемых соединений осуществлялся методом ТФП с использованием функционалов B3LYP [5–7] и PBE [8] с обобщенным градиентным приближением (GGA) [8] с диффузным базисом 6-311++g(2d,2p) [9, 10]. Пространственные структуры исходных веществ и продуктов реакций приведены на рис. 2.

Результаты исследования и их обсуждение

По результатам проведенного колебательного анализа структур с использованием программы Gaussian 16 были вычислены термодинамические характеристики изучаемых взаимодействий. Результаты расчетов энтальпии, энтропии и энергии Гиббса исходных веществ и продуктов реакций методом ТФП PBE/6-311++G** приведены в табл. 1.

В табл. 2 приведены результаты расчета энтальпии, энтропии и суммарной энергии Гиббса исследуемых химических превращений.

Отрицательное изменение энергии Гиббса (табл. 2) свидетельствует о возможности самопроизвольного протекания исследуемых реакций. В ряду изомерных ванилинов наибольшее изменение свободной энергии Гиббса наблюдается для о-ванилина, а наименьшее для ванилина.

Аналогично осуществлен расчет энтальпии, энтропии и энергии Гиббса исследуемых взаимодействий с использованием функционала B3LYP (табл. 3).

Таблица 3

Энтальпия, энергия Гиббса и энтропия исходных соединений и продуктов (B3LYP/6-311++G**)

Таблица 4

Изменение энтальпии, энергии Гиббса и энтропии в ходе реакции (B3LYP/6-311++G**)

В табл. 4 приведены энтальпии, энтропии и энергии Гиббса исследуемых реакций, полученные на основе расчетов с применением функционала B3LYP и базисного набора 6-311++G**.

Наибольшее изменение свободной энергии Гиббса наблюдается для продукта циклоконденсации 2-аминотетрагидробензотиофен-3-карбоксамида (I) с о-ванилином (IVa), а наименьшее с ванилином (Va) при использовании обоих функционалов (PBE и B3LYP). Для большинства исследуемых взаимодействий величина изменения энтальпии в ходе реакции на 10 ккал/моль больше (менее негативна) при использовании функционала B3LYP в отличие от результатов, полученных с использованием функционала PBE. В случае изменения энергии Гиббса разница между данными полученными в двух функционалах составляет всего 2,5 ккал/моль.

Заключение

Полученные результаты термохимических расчетов циклоконденсации 2-амино-4,5,6,7-тетрагидро-1-бензотиофен-3-карбоксамида с ароматическими альдегидами позволяют предположить квантово-химические характеристики этих превращений, что может быть использовано для оптимизации методов синтеза производных 5,6,7,8-тетрагидро-3H-бензо[4,5]тиофено[2,3-d]пиримидин-4-она.

Авторы выражают благодарность научному сотруднику Университета имени Фридриха – Александра в Эрлангене и Нюрнберге Дмитрию Игоревичу Шарапе за помощь в проведении квантово-химических расчетов.