Актуальность. Атеросклеротический процесс, сопровождающийся изменениями липидного обмена, тесно связан с нарушениями в системе гемостаза. Известно, что тромбоз, возникающий на месте поврежденной атеросклеротической бляшки, является важным патогенетическим фактором развития осложнений сердечно-сосудистых заболеваний. В ходе исследований выявлено влияние уровня фактора Виллебранда, агрегационной способности тромбоцитов, тканевого активатора плазминогена, растворимых фибрин-мономерных комплексов, продуктов деградации фибрина на прогрессирование ишемической болезни сердца [1]. Однако недостаточное внимание уделяется прогностической значимости показателей гемостаза в развитии кардиоваскулярной патологии.

Распространенным классом лекарственных препаратов, используемых для воздействия на липидный обмен, считаются ингибиторы ГМГ – КоА – редуктазы (статины). Об эффективности статинов в коррекции дислипидемий свидетельствуют результаты таких исследований, как 4S [9], КЭБ [3]. В настоящее время множественные эффекты статинов хорошо изучены [8, 10], однако, в литературе имеются противоречивые сведения о влиянии данных препаратов на некоторые показатели системы гемостаза, такие, как фактор Виллебранда, D – димер, агрегацию тромбоцитов [2, 10, 13]. Учитывая роль вышеперечисленных показателей в развитии атеротромботических событий, важным является коррекция гемостазиологических нарушений при лечении статинами.

Цель исследования. Оценить изменения гемостазиологических и липидемических показателей под влиянием терапии симвастатином.

Материалы и методы исследования

Работа выполнена на базе клиники факультетской терапии Самарского государственного медицинского университета. В исследование включено 148 больных категории высокого (SCORE 5–9 %) и очень высокого (SCORE ≥ 10 %) риска смерти от сердечно-сосудистых заболеваний. Средний возраст составил 54,7 ± 4,1 лет.

I группа – пациенты категории высокого риска с оптимальным уровнем ОХ (< 5,0 ммоль/л) и ХС ЛНП (< 3,0 ммоль/л) (78 человек), получающие симвастатин (Зокор, MSD) в дозе 20 мг/сутки.

II группа – пациенты категории очень высокого риска с оптимальным уровнем ОХ (< 5,0 ммоль/л) и ХС ЛНП (< 3,0 ммоль/л) (70 человек), получающие симвастатин (Зокор, MSD) в дозе 40 мг/сутки.

Всем больным исследовали липидный спектр крови с определением общего холестерина (ОХ), липопротеидов высокой плотности (ХС ЛВП), липопротеидов низкой плотности (ХС ЛНП), триглицеридов (ТГ). Определение липидов в сыворотке крови осуществлялось ферментативным колориметрическим методом на спектрофотометрическом анализаторе «Livia» (Cormay).

Для оценки состояния системы гемостаза проводилось определение протромбинового времени по A. Quick (1935) с расчетом протромбинового индекса (ПТИ) и международного нормализованного отношения (МНО); активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ) с использованием набора «АПТВ – тест» (Технология – Стандарт, Россия), тромбинового времени (ТВ) – набора Тромбо – тест (Технология – Стандарт, Россия), фибриногена по Clauss (1957); АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов по А.С. Шитиковой (1984); D-димера – набора D – Dimer Test (Roche Diagnostics, Швейцария), фактора Виллебранда (фВ) – набора STA LIATEST vWF (Roche Diagnostics, Швейцария). Значения фибриноген, АЧТВ, протромбиновое время, ТВ и фВ определялись с использованием коагулометра STA – COMPACT (Roche, Швейцария).

Статистическая обработка полученных результатов проводилась с использованием пакета прикладных программ Statistica 6.1. При зависимых переменных использовали критерий Вилкоксона. Различия считали достоверными при р<0,05.

Результаты исследования и их обсуждение

В ходе работы проводился анализ показателей липидного обмена и гемостаза в каждой подгруппе до лечения, а также через 4, 12 и 24 недели на фоне приема симвастатина.

В процессе лечения симвастатином у пациентов I группы через 4 недели достоверных изменений показателей системы гемостаза не выявлено. Через 12 недель терапии уровень фибриногена снизился на 9,6 % (p = 0,03), уровень фВ снизился на 14,5 % (p = 0,02). Через 24 недели уровень фибриногена снизился на 14 % (p = 0,01), уровень фВ снизился на 17,4 % (p = 0,003). Уровни ПТИ, МНО, АЧТВ, ТВ, D-димера, время начала АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов через 12 и 24 недели изменились статистически незначимо. Данные представлены в табл. 1.

Таблица 1

Динамика показателей системы гемостаза у пациентов I группы

* p < 0,05 – различие по сравнению с состоянием до лечения.

В процессе терапии симвастатином у пациентов II группы через 4 недели уровень фибриногена снизился на 7,4 % (p < 0,001), уровень фВ снизился на 15,8 % (p < 0,001). Через 12 недель терапии уровень фибриногена снизился на 11,1 % (p < 0,001), уровень фВ снизился на 23,4 % (p = 0,002). Через 24 недели лечения уровень фибриногена снизился на 15,8 % (p < 0,001), уровень фВ снизился на 32 % (p < 0,001). Остальные показатели менялись в ходе терапии недостоверно. Данные представлены в табл. 2.

Таблица 2

Динамика показателей системы гемостаза у пациентов II группы

* p < 0,05 – различие по сравнению с состоянием до лечения.

До лечения у больных I группы средний уровень ХС ЛНП составил 2,73 ± 0,22 ммоль/л. Для достижения целевого уровня ХС ЛНП 2,5 ммоль/л необходимо снизить исходный уровень на 0,23 ммоль/л (8,4 %), поэтому пациентам данной группы назначен симвастатин в дозе 20 мг/сутки.

Через 4 недели уровень ХС ЛНП снизился на 20 % (р < 0,001), 70 пациентов (90,5 %) достигли целевого уровня ХС ЛНП. Через 12 недель ХС ЛНП снизился на 27,8 % (р < 0,001), 72 пациента достигли целевого уровня. Через 24 недели ХС ЛНП снизился на 31 % (р < 0,001). Побочные эффекты не отмечались. До лечения средний уровень ОХ составил 4,3 ± 0,49 ммоль/л. Через 4 недели уровень ОХ снизился на 8,8 % (p < 0,001), через 12 недель на 17,9 % (p < 0,001), через 24 недели – на 26 % (p < 0,001). Данные представлены в табл. 3.

Таблица 3

Динамика показателей липидного обмена у пациентов I группы

* р<0,05 – различие по сравнению с состоянием до лечения.

До лечения средний уровень ХС ЛВП составил 1,16 ± 0,32 ммоль/л. В ходе терапии уровень ХС ЛВП изменился недостоверно. До лечения средний уровень ТГ составил 1,66 ± 0,83 ммоль/л. Через 4 недели на фоне проводимой терапии уровень ТГ снизился на 4,8 % (p = 0,07), через 12 недель на 9,6 % (p = 0,008), через 24 недели на 14 % (p = 0,002) (табл. 3).

До лечения у больных II группы средний уровень ХС ЛНП составил 2,82 ± 0,18 ммоль/л. Для достижения целевого уровня ХС ЛНП 1,8 ммоль/л необходимо снизить исходный уровень на 1,02 ммоль/л (31 %), поэтому пациентам данной группы назначен симвастатин в дозе 40 мг/сутки.

Через 4 недели уровень ХС ЛНП снизился на 25,5 % (p < 0,001), 52 пациента (75 %) достигли целевого уровня ХС ЛНП. Через 12 недель уровень ХС ЛНП снизился на 32 % (p < 0,001), 58 пациентов (83 %) достигли целевого уровня. Через 24 недели уровень ХС ЛНП снизился на 35,8 % (p < 0,001), 70 больных достигли целевого уровня. В ходе лечения у 3 пациентов отмечалось повышение уровня АлАТ, АсАТ, не превышающее трех верхних пределов нормы. Отмена препарата не требовалась.

До лечения средний уровень ОХ составил 4,2 ± 1,11 ммоль/л. Через 4 недели уровень ОХ уменьшился на 9,5 % (p < 0,001), через 12 недель на 19,3 % (p < 0,001), через 24 недели – на 29,5 % (p < 0,001). До лечения средний уровень ХС ЛВП составил 1,18 ± 0,6 ммоль/л. Через 4 недели уровень ХС ЛВП увеличился на 3,3 % (р = 0,097), через 12 недель на 4,8 % (р = 0,11), через 24 недели на 5,6 % (р = 0,1). До лечения средний уровень ТГ составил 2,14 ± 0,9 ммоль/л. Через 4 недели уровень ТГ снизился на 8,3 % (p = 0,004), через 12 недель на фоне проводимой терапии на 18,2 % (p < 0,001), через 24 недели на 23,8 % (p < 0,001). Данные представлены в табл. 4.

Таблица 4

Динамика показателей липидного обмена у пациентов II группы

* р < 0,05 – различие по сравнению с состоянием до лечения.

Симвастатин в дозе 20 и 40 мг/сут приводит к достижению целевого уровня ХС ЛНП, что отражено в литературе [8].

К плейотропным эффектам относится влияние статинов на фВ, отражающего функцию эндотелия. Проведенные исследования носят противоречивый характер. В то время как ряд авторов указывают на снижение уровня данного показателя на фоне терапии статинами [12], другие исследования приводят данные об отсутствии изменения или даже повышении уровня фВ на фоне лечения [6, 11]. Сведения нашего исследования согласуются с данными литературы, где терапия статинами приводит к достоверному снижению уровня фВ и, следовательно, к улучшению функции эндотелия за счет уменьшения выработки им прокоагулянтных веществ. Это приводит в свою очередь к уменьшению адгезии и агрегации тромбоцитов и к уменьшению тромбогенного потенциала крови [4, 12].

Необходимо отметить, что средние значения таких показателей, как ПТИ, МНО, АЧТВ и ТВ, во всех группах пациентов не превышали нормативные значения, следовательно, влияние симвастатина на вышеперечисленные параметры сопровождалось положительной тенденцией.

Также актуальным представляется изучение вопроса о влиянии статинов на маркеры активации свертывания крови, к которым относится D-димер. Результаты проведенного исследования свидетельствуют об отсутствии достоверного влияния симвастатина в дозе 20 и 40 мг/сутки на уровень D-димера. Наши данные согласуются со сведениями C. Joukhadaret al. (2001) об отсутствии значимого влияния симвастатина на уровень D-димера [5].

Выводы

Включение симвастатина в комплексную терапию пациентов категории высокого и очень высокого риска в течение 24 недель приводит к достижению целевых уровней показателей липидного обмена, уменьшению выраженности эндотелиальной дисфункции и тромбогенного потенциала крови.