Научный журнал
Успехи современного естествознания
ISSN 1681-7494
"Перечень" ВАК
ИФ РИНЦ = 0,741

СПЕКТР ПСИХОФАРМАКОЛОГИЧЕСКИХ СВОЙСТВ НОВЫХ ПРОИЗВОДНЫХ [4-ОКСОХИНАЗОЛИН-3(4Н)-ИЛ]УКСУСНОЙ КИСЛОТЫ

Арчакова Ю.В. 1 Глухова Е.Г. 2 Шматова Е.Н. 2 Солодунова Е.А. 2 Тюренков И.Н. 1 Новиков М.С. 2 Озеров А.А. 2
1 Волгоградский государственный медицинский университет
2 Волгоградский медицинский научный центр
Осуществлена комплексная оценка психофармакологических свойств девяти новых производных хиназолин-4(3Н)-она, относящихся к функциональным рядам алифатических и ароматических кетонов, сложных эфиров и замещенных амидов 2-[4-оксохиназолин-3(4Н)-ил]уксусной кислоты. На моделях «Условная реакция пассивного избегания» и «Экстраполяционное избавление» в дозе 10 мг/кг при однократном пероральном введении выявлена выраженная ноотропная активность у 3-(2-оксопропил)хиназолин-4(3Н)-она и бензилового эфира 2-[4-оксохиназолин-3(4Н)-ил]уксусной кислоты. Ариламиды 2-[4-оксохиназолин-3(4Н)-ил]уксусной кислоты продемонстрировали отчетливую психостимулирующую и анксиолитическую активность в тестах «Открытое поле» и «Приподнятый крестообразный лабиринт». Психоседативные свойства обнаружены у гидразида 2-[4-оксохиназолин-3(4Н)-ил]уксусной кислоты. Наибольший интерес для дальнейшей структурной модификации в положениях 2 и 6 гетероциклической хиназолиновой системы представляют собой алифатические кетоны, арилалифатические сложные эфиры и ариламиды 2-[4-оксохиназолин-3(4Н)-ил]уксусной кислоты, обладающие ценными психотропными свойствами.
хиназолин
психотропная активность
соотношение структура ? активность
1. Глухова Е.Г. Синтез алифатических и ароматических кетонов хиназолинового ряда // Волгоградск. научно-мед. журн. – 2014. – № 1. – С. 23–25.
2. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ / под ред. Р.У. Хабриева. – М.: ОАО Изд-во «Медицина», 2005. – 832 с.
3. Тюренков И.Н. Синтез и анксиоседативные, антидепрессивные свойства анилидов α-[4-оксохиназолин-3(4Н)-ил]карбоновых кислот // Хим.-фарм. журн. – 2013. – Т. 47. – № 5. – С. 7–10.
4. Тюренков И.Н. Ноотропная активность амидов хиназолинового ряда // Хим.-фарм. журн. – 2015. – Т. 49. – № 2. – С. 18–20.
5. Цибизова А.А. Оценка иммунотропных свойств нового производного пиримидина // Междунар. журн. прикл. фундамент. исслед. – 2013. – № 11. – С. 71–72.
6. Nerkar A.G. In silico design, synthesis and pharmacological screening of novel mono and di-bromoquinazolinone derivatives as NMDA receptor antagonists for anticonvulsant activity // Int. J. Pharm. Sci. – 2013. – Vol. 5. – № 1. – P. 331–335.
7. Shah D.R. Novel quinazolinone-thiazolidinone hybrid: design, synthesis and in vitro antimicrobial and antituberculosis studies // Ind. J. Chem. – 2014. – Vol. 53B. – P. 1169–1177.

Высокая реакционная способность хиназолин-4(3Н)-она в процессах N-алкилирования, селективно протекающих в положении N3 хиназолиновой системы, обеспечивает широкие возможности получения разнообразных функциональных производных с ценными фармакологическими свойствами. Недавно в ряду N3-замещенных производных хиназолин-4(3Н)-она были обнаружены вещества, обладающие выраженными антидепрессантными [3], ноотропными [4], иммунотропными [5] свойствами, а также высокой противосудорожной [6] и антибактериальной [7] активностью. Дополнительные возможности расширения ряда веществ хиназолиновой природы возникают при замещении в положения С2 и С6 хиназолиновой системы, а также при введении дополнительных функциональных групп в заместители при атоме азота N3. В связи с этим предварительная оценка целевых фармакологических, в частности психотропных, свойств базовых структур, не имеющих таких дополнительных заместителей, может послужить основой рационального синтеза новых высокоактивных веществ на основе хиназолин-4(3Н)-она.

Цель исследования. Синтез и экспериментальное изучение in vivo спектра психофармакологических свойств производных 2-[4-оксохиназолин-3(4Н)-ил]уксусной кислоты, относящихся к различным функциональным производным – кетонам, сложным эфирам и амидам, с целью выявления наиболее перспективных рядов соединений для дальнейшей направленной структурной модификации.

Материалы и методы исследования

Синтез производных 2-[4-оксохиназолин-3(4Н)-ил]уксусной кислоты был осуществлен путем N3-алкилирования хиназолин-4(3Н)-она α-галогенметилкетонами, эфирами и амидами галогенуксусных кислот в среде безводного диметилформамида в интервале температур 80–120 °С в присутствии избытка карбоната калия, как это описано нами ранее [1, 3–5].

При изучении спектра психофармакологических свойств были использованы стандартные тесты психофармакологического скрининга: тест «Открытое поле» (с регистрацией следующих наиболее значимых параметров поведения животных: КПК – количество пересеченных квадратов, КЗО – количество заглядываний в отверстия), тест «Приподнятый крестообразный лабиринт» (КВОР – количество выходов в открытые рукава, КПМР – количество переходов между рукавами, ВНОР – время нахождения в открытых рукавах), тест «Условная реакция пассивного избегания» (ЛПЗТО – латентный период захода в темный отсек, КЗТО – количество заходов в темный отсек), тест «Экстраполяционное избавление» (ВИ – время иммобилизации, КП – количество прыжков, ЛПП – латентный период подныривания). Все исследования были проведены на белых беспородных половозрелых крысах-самцах в соответствии с руководством по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ [2]. Соединения вводились однократно перорально в виде суспензии в крахмальном геле в дозе 10 мг/кг за 1 ч до тестирования. Животные контрольных групп получали эквивалентный объем крахмального геля. Статистическая обработка результатов исследования выполнена с помощью пакета программ Statistica 6,0 (StatSoft, Inc., США) с использованием метода рангового однофакторного анализа Крускала ‒ Уоллиса, критерия Ньюмена ‒ Кейлса для множественных сравнений. Статистически значимыми расценивали эффекты при p < 0,05.

Результаты исследования и их обсуждение

Ряд синтезированных и исследованных производных хиназолин-4(3Н)-она включал в себя алифатические (I) и ароматические (II-IV) кетоны, сложные эфиры (V) и замещенные амиды (VI-IX) 2-[4-оксохиназолин-3(4Н)-ил]уксусной кислоты (табл. 1):

pic_92.wmf

где X = Cl или Br; значения R представлены в табл. 1.

Таблица 1

Выход и физико-химические свойства новых производных 2-[4-оксохиназолин-3(4Н)-ил]уксусной кислоты

Соединение

R

Брутто-формула

Выход, %

Тпл, °С

I

CH3

С11H10N2O2

62

166–168

II

C6H5

С16H12N2O2

83

156–158

III

1–C10H7

С20H14N2O2

58

174–175

IV

2–C10H7

С20H14N2O2

56

199–201

V

OCH2C6H5

С17H14N2O3

82

116–117

VI

NHNH2

С10H10N4O2

83

252–255

VII

NHC(NH)NH2

С11H11N5O2

87

240–242

VIII

NHC6H5

С16H13N3O2

72

251–254

IX

NH(1–C10H7)

С20H15N3O2

66

319–322

В результате проведенных исследований установлено, что в тесте «Открытое поле» только сложный эфир V и ариламиды VIII и IX повышают спонтанную двигательную активность животных, статистически значимо увеличивая количество пересеченных квадратов (табл. 2), но не влияют на ориентировочно-исследовательскую активность крыс.

В тесте «Приподнятый крестообразный лабиринт» ароматические кетоны II и IV достоверно снижают количество выходов в открытые рукава и количество переходов между открытыми и закрытыми рукавами, что в сочетании с отсутствием их влияния на спонтанную двигательную активность в тесте «Открытое поле» может быть интерпретировано как повышение тревожности животных под влиянием этих веществ. В противоположность этому ариламид VIII и в меньшей мере IX увеличивали количество выходов в открытые рукава, количество переходов между рукавами и время нахождения в открытых рукавах, что свидетельствует об их анксиолитических свойствах.

Соединения I и V, которые можно условно отнести соответственно к группе алифатических кетонов и сложных эфиров – производных 2-[4-оксохиназолин-3(4Н)-ил]уксусной кислоты в тесте «Условная реакция пассивного избегания» достоверно увеличивали латентный период захода в темный отсек и уменьшали количество заходов в него при воспроизведении теста через 7 и 14 дней после обучения. В тесте «Экстраполяционное избавление» была подтверждена ноотропная активность соединений I и V, под их влиянием экспериментальные животные статистически значимо быстрее решали задачу избегания аверсивной среды (сокращение латентного периода подныривания), сокращали время иммобилизации, увеличивали количество прыжков и значительно уменьшали время решения поставленной задачи.

Практическое отсутствие каких-либо психотропных свойств у гуанидинового производного 2-[4-оксохиназолин-3(4Н)-ил]уксусной кислоты VII может рассматриваться скорее как положительное свойство этого вещества в свете недавно полученных нами предварительных данных о его высокой нейро- и кардиопротекторной активности.

Таблица 2

Спектр психотропной активности новых производных 2-[4-оксохиназолин-3(4Н)-ил] уксусной кислоты

Соединение

Психофармакологические тесты

Открытое поле

Приподнятый крестообразный лабиринт

Условная реакция пассивного избегания

Экстраполяционное избавление

КПК

КЗО

КВОР

КПМР

ВНОР

ЛПЗТО

КЗТО

ВИ

КП

ЛПП

I

0

0

0

+

II

0

0

0

+

0

III

0

0

0

0

0

0

0

IV

0

+

0

V

0

+

+

VI

0

+

0

VII

0

0

+

0

0

VIII

+

+

+

IX

Примечание. «0» – отсутствие изменения; «+» или «–» – выраженное, превышающее по модулю 20 %, но статистически недостоверное увеличение или уменьшение (р > 0,05); «↑» или «↓» – статистически достоверное увеличение или уменьшение показателя по сравнению с контролем (р < 0,05).

Заключение

В результате проведенных исследований установлено, что наибольший интерес для дальнейшего направленного поиска ноотропных лекарственных средств хиназолинового ряда представляют собой базовые структуры алифатических кетонов и арилалифатических сложных эфиров – производных 2-[4-оксохиназолин-3(4Н)-ил]уксусной кислоты. На основе ариламидов этой кислоты целесообразен поиск соединений с выраженными анксиолитическими свойствами.


Библиографическая ссылка

Арчакова Ю.В., Глухова Е.Г., Шматова Е.Н., Солодунова Е.А., Тюренков И.Н., Новиков М.С., Озеров А.А. СПЕКТР ПСИХОФАРМАКОЛОГИЧЕСКИХ СВОЙСТВ НОВЫХ ПРОИЗВОДНЫХ [4-ОКСОХИНАЗОЛИН-3(4Н)-ИЛ]УКСУСНОЙ КИСЛОТЫ // Успехи современного естествознания. – 2016. – № 3. – С. 9-12;
URL: http://www.natural-sciences.ru/ru/article/view?id=35814 (дата обращения: 17.10.2017).

Предлагаем вашему вниманию журналы, издающиеся в издательстве «Академия Естествознания»
(Высокий импакт-фактор РИНЦ, тематика журналов охватывает все научные направления)

«Фундаментальные исследования» список ВАК ИФ РИНЦ = 1.094