Научный журнал
Успехи современного естествознания
ISSN 1681-7494
"Перечень" ВАК
ИФ РИНЦ = 0,775

КОРРЕЛЯЦИЯ КОНСТАНТ ИОНИЗАЦИИ С ГИПОГЛИКЕМИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТЬЮ В РЯДУ ЗАМЕЩЕННЫХ АМИДОВ N–АЦИЛ–5–БРОМ(5–ЙОД) АНТРАНИЛОВЫХ КИСЛОТ

Коркодинова Л.М. 1 Андрюков К.В. 1 Кремлёва О.Б. 1 Котегов В.П. 2
1 ГБОУ ВПО «Пермская государственная фармацевтическая академия»
2 ФГБОУ ВПО «Пермский государственный национальный исследовательский университет»
Определены значения констант ионизации (рКа и рКв) 9 соединений ряда замещенных амидов N–ацил–5–бром (5-йод) антраниловых кислот методом потенциалов полунейтрализации. Исследована гипогликемическая активность 9 веществ. Проведены квантово-химические расчёты зарядов на атомах азота, углерода и кислорода неэмпирическим методом Хартри – Фока. Выполнен регрессионный анализ и получено 16 корреляционных уравнений, связывающих рКа и рКв с экспериментально определенной гипогликемической активностью через 3 и 5 часов (ГГАэксп), с использованием программы Statistica 6. Выбраны 4 наиболее значимых уравнения с коэффициентом корреляции от 0,716 до 0,942. С целью проверки пригодности составленных корреляционных уравнений для прогнозирования ГГА получены экспериментальные значения констант ионизации 2 новых соединений и рассчитаны значения прогнозируемой гипогликемической активности. Определены значения ГГАэксп исследуемых 2 соединений. Получены удовлетворительные результаты прогноза, которые позволяют сделать вывод о том, что найденные модели структура – гипогликемическая активность могут быть использованы при конструировании соединений с гипогликемической активностью в ряду амидов N-ацил-5-бром(йод) антраниловых кислот.
N-ацилзамещенная антраниловая кислота
амиды
константа ионизации
гипогликемическая активность
структура – активность
1. Андрюков К.В., Коркодинова Л.М., Кремлёва О.Б. Прогнозирование значений констант ионизации в ряду замещённых амидов и гидразидов N–ацил–5–бром(3,5– дибром) антраниловых кислот с использованием квантово-химических параметров // Хим.-фарм. журнал. – 2009. – Т. 43, № 4. – С. 3 – 6.
2. Курбатов Е.Р., Чупина Т.А., Коркодинова Л.М., Котегов В.П.. Гипогликемическая активность замещенных амидов галогенантраниловых кислот // Хим.-фарм. журнал. – 2014. – Т. 48, № 10. – С. 37–38.
3. Коркодинова Л.М., Кремлева О.Б., Ендальцева О.С. и др. Константы ионизации амидов N–замещенных антраниловых кислот в изучении связи структура-активность // Хим.– фарм. журнал. – 2005. – Т. 39, № 1. – С. 45–47.
4. Коркодинова Л.М., Андрюков К.В., Курбатов Е.Р., и др. Поиск зависимости гипогликемической активности от констант ионизации в ряду N’-ацилгидразидов N–ацил–5–бром(5–йод)антраниловых кислот // Международный научно-исследовательский журнал. – 2016. – № 5 (47). –Часть 5. – C. 177–180.
5. Ландау М.А. Молекулярный механизм действия физиологически активных соединений. – М., 1981. – С. 153–158.
6. Avdeef, A. Absorption and Drug Development, Wiley-Interscience, Hobroken. – NJ. 2003. – 287 p.

Исследования корреляции структура – активность позволяют количественно охарактеризовать биологическую активность, на которую оказывают влияние факторы, связанные с физико-химическими свойствами, например, с константами ионизации [1, 3, 4]. Процессы ионизации веществ в значительной степени определяют особенности их всасывания и транспорта в желудочно-кишечном тракте, влияя на степень выраженности фармакологического действия [5, 6].

В работе [4] показана зависимость гипогликемической активности изучаемых соединений от констант кислотности и основности, коэффициент корреляции при этом находится в пределах (0,847–0,939) в ряду N’-ацилгидразидов N–ацил–5–бром(5–йод) антраниловых кислот. В продолжение этих исследований проведён корреляционный анализ количественной зависимости величины гипогликемической активности (ГГА) в ряду замещенных амидов N–ацил–5–бром(5–йод) антраниловых кислот (I–IX) от экспериментально определенных констант ионизации.

Гипогликемическую активность (табл. 1) изучали на самках белых нелинейных крыс массой 190–220 г. Изучаемые 9 соединений вводили через рот в скрининговой дозе 25 мг/кг. Уровень гликемии характеризовали глюкозооксидазным методом. Содержание глюкозы в крови животных определяли до, а также через 3 и 5 часов после введения исследуемых соединений [2]. Для проведения расчётов использованы уровни ГГА без учета отклонений.

Значения ГГА 3 часа и ГГА 5 часов исследованных амидов лежат в интервале от + 5,30 до –23,91 % и от + 0,70 до –21,30 % соответственно. У соединений I–VII, IX со временем происходит значительное уменьшение ГГА. Исключением является амид VII, у которого через 5 часов наблюдается снижение сахара в крови с – 19,10 до – 21,30 %.

При анализе соединений I–VI, содержащих в NH-ацильном фрагменте 4-нитро (метил)бензоильный радикал, обнаружено, что наибольшую активность проявил амид III с аллильным заместителем в амидной группе (–23,91 и –15,24 %). Замена аллильного заместителя на алкилфенильный (соед. II) приводит к значительному снижению ГГА через 3 часа (ГГА 3 ч) до –11,60 и ГГА через 5 часов (ГГА 5 ч) до –1,61 %. Дальнейшее варьирование заместителями в амидной группе (соед. I, II, V) несколько снижает ГГА 3 ч и ГГА 5 ч по сравнению с амидом III. Среди адамантиламидов VII–IX выраженную гипогликемическую активность проявило соединение VII, содержащее NH-фураноильный фрагмент.

Таблица 1

Гипогликемическая активность соединений из ряда замещенных амидов N–ацил–5–бром (5–йод) антраниловых кислот (I–IX)

5757.jpg

№ п/п

X

R

R1

Изменение гликемии, %

ГГА 3 ч

ГГА 5 ч

I

Br

C6H4(4–NO2)

NHCH2CH2OH

–19,90 ± 4,92*

–0,40 ± 4,08

контроль

 

–2,70 ± 1,97

–4,90 ± 3,65

II

Br

C6H4(4–NO2)

NHCH2C6H5

–11,60 ± 5,61

–1,61 ± 4,81

контроль

 

–2,70 ± 1,97

–4,90 ± 3,65

III

Br

C6H4(4–NO2)

NHCH2CH = CH2

–23,91 ± 4,13*

–15,24 ± 3,84*

контроль

 

–4,92 ± 2,02

–4,17 ± 1,13

IV

Br

C6H4(4–NO2)

морфолил

–16,10 ± 10,11

+ 0,70 ± 5,36

контроль

 

–4,92 ± 2,02

–4,17 ± 1,13

V

I

C6H4(4–CH3)

морфолил

–19,40 ± 5,60*

–4,20 ± 5,28

контроль

 

–4,92 ± 2,02

–4,17 ± 1,13

VI

I

C6H4(4–CH3)

NHCH3

–12,50 ± 4,07

–0,90 ± 2,10

контроль

 

–4,92 ± 2,02

–4,17 ± 1,13

VII

I

2–фурил

NHАдамантил

–19,10 ± 4,18*

–21,30 ± 4,42*

контроль

 

–6,50 ± 1,30

–4,40 ± 2,00

VIII

I

C6H4(4–CH3)

CH2C6H5

–12,00 ± 6,16

–5,30 ± 5,02

контроль

 

–3,50 ± 2,30

–6,40 ± 2,10

IX

I

C6H5

NHАдамантил

+ 5,30 ± 16,80

+ 2,60 ± 10,30

контроль

 

–6,50 ± 1,30

–4,40 ± 2,00

Метформин

+ 4,30 ± 4,10

+ 5,30 ± 2,80

Карбутамид

–21,20 ± 2,0*

–21,90 ± 2,80**

Примечание. Достоверность отличий по сравнению с контролем при р ≤ 0,05 – *, р ≤ 0,01 – **.

Амид VIII c заместителем бензиламин в амидной группе проявил слабую активность ГГА 3 ч – 12,00 %, ГГА 5 ч – 5,30 %.

Замещённые амиды N–ацил–5–бром(5–йод) антраниловых кислот (I–IX) содержат две азотсодержащие ионогенные группы: амидная и NH–ацильная, в зависимости от условий среды они проявляют как кислотные, так и основные свойства и характеризуются константами кислотности (pKa) и основности (pKв).

Для изучения количественной зависимости гипогликемической активности от физико-химических свойств соединений (I–IX) экспериментально определены константы кислотности (рКаэксп) и основности (рКвэксп) методом потенциометрического титрования в среде диметилсульфоксида (ДМСО) с помощью универсального иономера ЭВ–74 по методу потенциалов полунейтрализации [1, 4] (табл. 2). Концентрация определяемых соединений 0,005 М, концентрация титрантов – KOH и HClO4 – 0,05 М.

Схемы ионизации молекул замещённых амидов N–ацил–5–бром(5–йод) антраниловых кислот (I–IX) в щелочной и кислой средах составлены с учётом величины зарядов на атомах азота, кислорода и водорода (в электронных единицах). Заряды (табл. 2) были рассчитаны неэмпирическим методом Хартри – Фока в базисе 3-21G с полной оптимизацией геометрии молекул в среде ДМСО, с использованием программы Gaussian 03. Эффект растворителя учитывали проводя расчёты на модели PCM (Polarizable Continuum Model).

В результате проведенных квантово-химических расчётов обнаружено, что наибольший отрицательный заряд на атоме азота в NH–ацильной группе (от –1,021 до –1,064). Зависимости в виде коэффициента корреляции, констант кислотности RpKa и основности RpKв, от зарядов на атомах азота приведены в табл. 2. Наибольшие значения коэффициента корреляции найдены на атоме кислорода в NH–ацильной группе (RpKa = 0,476, RpKв = 0,510). Таким образом, можно сделать вывод об определяющем влиянии NH–ацильной группы и её заместителей на кислотные и основные свойства.

Кислотные свойства соединений (I–IX) обусловлены атомом водорода аминогруппы в NH-ацильном фрагменте, который по результатам расчёта в среде ДМСО связан с наиболее электроотрицательным атомом азота и является наиболее подвижным в сравнении атомом водорода в амидной группе. В процессе ионизации в щелочной среде (КОН) они теряют протон, превращаясь в сопряжённое основание (схема 1).

Таблица 2

Рассчитанные заряды на атомах кислорода, азота и водорода в амидной (CONH) и NH–ацильной (NHCO) группах (I–IX) и константы ионизации

Номер соединения

Амидная (CONH)

NH–ацильная (NHCO)

рКа

рКв

O

N

N

H

O

I

–0,666

–0,909

–1,021

0,394

–0,651

10,27

9,66

II

–0,654

–0,906

–1,024

0,399

–0,645

10,95

9,79

III

–0,677

–0,911

–1,047

0,399

–0,648

9,20

8,76

IV

–0,661

–0,883

–1,026

0,399

–0,645

10,40

9,70

V

–0,675

–0,889

–1,054

0,395

–0,666

4,28

5,27

VI

–0,661

–0,905

–1,026

0,391

–0,663

9,24

8,05

VII

–0,697

–0,976

–1,051

0,418

–0,673

8,45

8,82

VIII

–0,704

–0,931

–1,039

0,410

–0,663

10,39

8,84

IX

–0,696

–0,991

–1,064

0,400

–0,663

10,84

9,40

RpKa

0,044

0,251

0,400

0,090

0,476

   

RpKв

0,072

0,262

0,400

0,197

0,510

   

5687.jpg

Схема 1

В кислой среде протонирование амидов (I–IX), содержащих две карбонильные группы, происходит по атому азота NH–ацильной группы, вследствие чего в кислой среде следует ожидать образование аммониевого катиона (схема 2).

5680.jpg

Схема 2

Соединения I–IV, содержащие в NH-ацильном фрагменте 4-нитробензоильный радикал, обладают слабыми кислотными свойствами, значения рКа от 9,20 до 10,95. Замена в 4-м положении ароильного фрагмента нитрогруппы на метильную (соед. V и VI) вызывает усиление кислотных свойств амидов (до рКа 4,28). Для соединения IX наблюдается некоторое ослабление кислотных свойств ((рКа 10,39). Основные свойства соединений I–IV выражены в большей степени, чем в соединениях V и VI.

Проведен линейный регрессионный анализ с использованием программы Statistica 6. Составлены однопараметровые уравнения зависимости ГГА от рКа и рКв (табл. 3): № 1 и 2 (ГГА 3 ч) и 9, 10 (ГГА 5 ч), коэффициент корреляции (R) при использовании констант кислотности выше (R = 0,428 и 0,289), чем констант основности (R = 0,261 и 0,123). Возведение в квадрат констант кислотности приводит к увеличению величины R для ГГА 3 ч и ГГА 5 ч и находится в интервале 0,3–0,5.

С целью увеличения качественной оценки тесноты связи мы составили два полиномиальных уравнения второй степени, содержащие рКа и рКв (уравнения (7) и (15)). В результате коэффициент множественной корреляции увеличился до 0,813 и 0,947 для ГГА 3 ч и ГГА 5 ч соответственно. Для снижения количества переменных, с использованием опции пошагового включения параметров в программе Statistica 6, мы сократили число независимых переменных c четырех до двух. Оценка тесноты связи при этом уменьшилась до 0,716 (уравнение (8)) и 0,737 (уравнение (16)).

Проведена проверка наиболее значимых уравнений (7), (8), (15), (16) на прогнозирующую способность с использованием экспериментально определенных значений констант ионизации соединений X и XI (табл. 4).

Таблица 3

Корреляционные уравнения связи значений ГГА с константами ионизации замещенных амидов N–ацил–5–бром(5–йод) антраниловых кислот (I–IX)

№ п/п

Корреляционное уравнение

R

S

N

1

ГГА 3 ч = –30,737 + 1,754×рКа

0,428

8,19

9

2

ГГА 3 ч = –28,087 + 1,578×рКв

0,261

8,75

9

3

ГГА 3 ч = –26,086 + 0,128×рКа2

0,482

7,94

9

4

ГГА 3 ч = –22,540 + 0,105×рКв2

0,264

8,74

9

5

ГГА 3 ч = –5,331 + 7,919×рКа – 9,536×рКв

0,644

7,49

9

6

ГГА 3 ч = –14,637 + 0,472×рКа2 – 0,552×рКв2

0,698

7,01

9

7

ГГА 3 ч = – 254,554 – 71,556×рКа + 128,854×рКв + 4,271×рКа2 – 7,764×рКв2

0,813

6,98

9

8

ГГА 3 ч = 17,977 – 8,926×рКв + 0,498×рКа2

0,716

6,83

9

9

ГГА 5 ч = –15,490 + 1,116×рКа

0,289

8,17

9

10

ГГА 5 ч = –11,178 + 0,702×рКв

0,123

8,47

9

11

ГГА 5 ч = –13,665 + 0,094×рКа2

0,375

7,91

9

12

ГГА 5 ч = –9,848 + 0,061×рКв2

0,164

8,42

9

13

ГГА 5 ч = – 9,342 + 7,141×рКа – 9,321×рКв

0,577

7,53

9

14

ГГА 5 ч = –2,830 + 0,419×рКа2 – 0,522×рКв2

0,631

7,15

9

15

ГГА 5 ч = 401,996 + 66,141×рКа – 169,512×рКв – 2,981×рКа2 + 9,314×рКв2

0,947

3,62

9

16

ГГА 5 ч = 36,161 – 10,094×рКв + 0,512×рКа2

0,737

6,23

9

Таблица 4

Экспериментальные значения констант ионизации соединений (X–XI)

5648.jpg

Номер соединения

X

R

R1

рКа

рКв

X

Br

C6H4(4-NO2)

NHCH2CH2CH(CH3)2

10,70

9,77

XI

I

C6H4 (4–CH3)

NHCH2CH2CH(CH3)2

9,71

9,04

Таблица 5

Результат прогноза ГГА, доверительный интервал среднего предсказанного значения (Δинд, при р = 0,1), среднеквадратичная ошибка прогноза и экспериментальные значения ГГА

№ п/п

ГГА 3 ч, % (уравнение (7))

ГГА 5 ч, % (уравнение (15))

ГГА 3 чрассч

(Δинд)

ГГА 3 чэксп

S1прогн

(ур-е (7))

ГГА 5 чрассч

(Δинд)

ГГА 5 чэксп

S3прогн

(ур-е (15))

X

–13,47

(–22,21...–4,72)

–17,50 ± 1,19

5,39

+1,38

(–3,16...+5,92)

–6,70 ± 5,58

4,47

XI

–16,37

(–22,34...–10,39)

–9,90 ± 3,75

–8,02

(–11,13...–4,92)

–4,60 ± 3,94

 

ГГА 3 ч, % (уравнение № 8)

ГГА 5 ч, % (уравнение № 16)

ГГА 3 чрассч

(Δинд)

ГГА 3 чэксп

S2прогн (ур-е (8))

ГГА 5 чрассч

(Δинд)

ГГА 5 чэксп

S4прогн (ур-е (16))

X

–12,20

(–17,90...–6,49)

–17,50 ± 1,19

5,58

–3,84

(–9,04...+1,35)

–6,70 ± 5,58

2,56

XI

–15,75

(–20,59...–10,90)

–9,90 ± 3,75

–6,81

(–11,23...–2,40)

–4,60 ± 3,94

Доверительный интервал прогноза ΔГГА 3 чрассч (уравнения (7) и (8)) ΔГГА 5 чрассч (уравнения (15) и (16)) по соединениям X и XI полностью включает в себя экспериментально определенные значения ГГА с учетом их отклонений (табл. 5).

Для проведения сравнительной оценки прогнозирования ГГАрассч, с помощью полученных уравнений (7), (8), (15) и (16) и рассчитанных квантово-химических параметров вычислены значения средней квадратичной ошибки прогноза (Sпрогн): S1прогн = 5,39, S2прогн = 5,58, S3прогн = 4,47 и S4прогн = 2,56 (табл. 5). Величина средней квадратичной ошибки свидетельствует о том, что использование уравнения (16) (S4прогн. = 2,56) приводит к более точным результатам прогнозирования ГГА 5 ч. Сравнительная оценка найденных уравнений (7) и (8) при прогнозировании ГГА выявила, что меньшую ошибку прогноза дает уравнение (7) (S1прогн = 5,39).

Приведенные в работе результаты позволяют сделать вывод о том, что найденные модели структура – гипогликемическая активность (уравнения (7) и (16)) могут быть использованы при конструировании соединений с гипогликемической активностью в ряду амидов N-ацил-5-бром(йод) антраниловых кислот.


Библиографическая ссылка

Коркодинова Л.М., Андрюков К.В., Кремлёва О.Б., Котегов В.П. КОРРЕЛЯЦИЯ КОНСТАНТ ИОНИЗАЦИИ С ГИПОГЛИКЕМИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТЬЮ В РЯДУ ЗАМЕЩЕННЫХ АМИДОВ N–АЦИЛ–5–БРОМ(5–ЙОД) АНТРАНИЛОВЫХ КИСЛОТ // Успехи современного естествознания. – 2016. – № 8. – С. 25-30;
URL: https://natural-sciences.ru/ru/article/view?id=36073 (дата обращения: 29.03.2024).

Предлагаем вашему вниманию журналы, издающиеся в издательстве «Академия Естествознания»
(Высокий импакт-фактор РИНЦ, тематика журналов охватывает все научные направления)

«Фундаментальные исследования» список ВАК ИФ РИНЦ = 1,674