Научный журнал
Успехи современного естествознания
ISSN 1681-7494
"Перечень" ВАК
ИФ РИНЦ = 0,823

МОЛЕКУЛЯРНО-ГЕНЕТИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ ПРОГРЕССИРОВАНИЯ ХРОНИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНИ ПОЧЕК У ДЕТЕЙ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

Седашкина О.А. 1 Куликова Н.И. 1 Маковецкая Г.А. 2 Печкуров Д.В. 2
1 ГБУЗ «Самарская областная клиническая больница им. В.Д. Середавина»
2 ГБОУ ВПО «Самарский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации
В обзоре освещаются молекулярно-генетические механизмы, определяющие ключевые события прогрессирования хронической болезни почек. Представлены данные исследований полиморфизма генов ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, определяющих особенности течения заболевания. Отечественные и зарубежные исследования показывают, что частота встречаемости различных аллелей генов, кодирующих синтез этих веществ, варьируется в разных популяциях. Эволюция современного понимания клеточных и молекулярных механизмов формирования и прогрессирования хронической болезни почек может предоставить улучшение диагностики с выделением групп риска по развитию заболевания и персонификацию терапии.
хроническая болезнь почек
дети
прогрессирование
генетические факторы
фармакогенетика
нефропротективная терапия
1. Баранов А.А. Клинические рекомендации по педиатрии. – М., 2005. – С. 107–112.
2. Баранова А.В. Прогностическое значение полиморфизма генов вазоактивных систем и концентрации магния при тубулоинтерстициальных поражениях почек у детей дошкольного возраста: Автореф. дис. …канд. мед. наук. – Иваново, 2013. – 18 с.
3. Белянская Т.В. Дифференцированный подход к ведению больных хроническим гломерулонефритом с учетом генетической предрасположенности: Автореф. дис. …канд. мед. наук. – Москва, 2007. – 27 с.
4. Игнатова М.С., Длин В.В., Новиков П.В. Наследственные болезни органов мочевой системы у детей: Руководство для врачей. – М.: Оверлей, 2014. – 348 с.
5. Камышева Е.С., Кутырина И.М., Носиков В.В., Швецов М.Ю. Значение полиморфных маркеров генов вазоактивных гормонов в оценке клинических особенностей хронического гломерулонефрита. Тер. архив 2005. – № 6. – С. 16–20.
6. Кутырина М.И. Применение ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента при первичных поражениях почек и диабетической нефропатии. Consilium Medicum 2002; 4 (7): 331–333.
7. Литовкина О.Н. Анализ ассоциаций полиморфизма генов вазоактивных гормонов с формированием хронического гломерулонефрита: Автореф. дис. …канд. биол. наук. – Белгород, 2011. – 21 с.
8. Мустафина О.Е., Тхаркахова З.Н., Бикмеева А.М. и соавт. Полиморфизм гена ангиотензин-превращающего фермента и риск мультифакториальных заболеваний. Мед. генетика 2002; 1 (5): 212-220.
9. Паунова С.С. Патогенетические основы нефросклероза. Обзор литературы//Нефрология и диализ. – 2005. – № 2. Том 7. – 11 с.
10. Приходина Л.С. Клинические и генетические закономерности прогрессирования стероид-резистентного нефротического синдрома у детей и эффективность иммуносупрессивной терапии: Автореф. дис. …док. мед. наук. – Москва, 2012. – 47 с.
11. Сивоус Г.К., Горашко Н.М., Носиков В.В., Касаткина Э.П. Влияние полиморфизма гена ангиотензин-превращающего фермента на антипротеинурический эффект ингибиторов АПФ и блокаторов рецепторов ангиотензина II типа 1 у молодых больных с диабетической нефропатией. Молекулярная медицина 2004; 1: 42–47.
12. Томилина Н.А., Бикбов Б.Т. Факторы риска смерти больных, впервые начинающих лечение гемодиализом (по данным Регистра Российского диализного общества) // Нефрология и диализ. – 2008. – № 10. – С. 35–43.
13. Шадрина М.М., Сломинский П.А., Милосердова О.В., Перова Н.В., Лимборская С.А. Анализ полиморфизма гена ангиотензин-превращающего фермента у больных ишемической болезнью сердца в московской популяции. Генетика 2001; 37 (4): 540–544.
14. Шарнова Ж.П., Цыгин А.Н., Тихомиров Е.Е. Полиморфизм генов ренин-ангиотензин-альдостероновой системы при нефротическом синдроме у детей. Обзор литературы. Журнал «Нефрология и диализ». – 2006. – Т. 8, № 3.
15. Baldwin D.S. Chronic glomerulonephritis. Nonimmunological mechanism of progressive glomerular damage. Ibid 1982; 21: 109–120
16. Brenner B.M. Haemodynamically mediated glomerular injuri and the progressive nature of kidney disease. Kidney Int 1983; 23: 647–655.
17. Brenner B.M., Meyer T.W., Hostetter T.H. Dietary protein intakte and the progressive nature of kidney disease: the role of haemodynamically mediated glomerular injuri in the pathogenesis of progressive glomerular sclerosis. N Engl J Med 1982; 30: 652–659.
18. Buraczynka M., Grzebalska A.M., Spasiewicz D., Orlowska G. Ksiazek A. Genetic polymorphisms of renin-angiotensin system of interstitial nephritis. Ann Univ Mariae Curie Sclodowska (Med) 2002; 57 (2): 330–336.
19. Frishberg Y., Becker-Cohen R., Halle D., Feigin E., Eisenstein B. et al Genetic polymorfisms of the renin-angiotensin system and the outcome of focal segmental glomerulosclerosis in children. Kidney Int 1998; 54: 1843–1849.
20. Gumprecht J., Zychma M.J., Grzeszczak W., Zukowska-Szczechowska E. and the End-Stage Renal Disease Study Group. Angiotensin I-converting enzyme gene insertion/deletion and angiotensinogen M235T-polymorphisms: Risk of chronic renal failure. Kidney Int 2000; 58: 513–519.
21. Hori C., Harioka M., Yoshikawa N., Tsuzuki K., Yohida Y., Yoshicka K., Fujisawa K., Tsukahara H., Ohshima Y., Mayumi M. Significance of ACE-genotypes and medical treatments in childhood focal glomerulosclerosis. Nephron 2001; 88: 313–319.
22. Jacobsen P., Tarnow L., Carstensen B., Hovind P., Poirier O., Parving H. Genetic Variation in the Renin-Angiotensis System and Progression of Diabetic Nephropathy. J Am Soc Nephrol 2005; 14: 2843–2850.
23. Lovati E., Richard A., Frey B.M., Frey F.J., Ferrari P. Genetic polymorphisms of the renin-angiotensin-aldosterone system in endstage renal disease. Kidney Int 2001; 60: 46–54.
24. Luther Y., Bantis C., Ivens K., Kolb-Bachhofen V., Heering P. Effects of genetic polymorphisms of the renin-angiotensin system on focal segmental glomerulosclerosis. Kidney Blood Press Res 2003; 26 (5–6): 333–337.
25. Navis G., Van Der Kleij F.G., De Zeeuw D., De Jong P.E. Angiotensin-converting enzyme gene polymorphism has no influence on the circulating renin-angiotensin-aldosterone system or blood pressure in normotensive subjects. Circulation 1995; 91: 2933–2942.
26. Oktem F., Sirin A., Bilge I., Emre S., Agachan B., Turgau I. ACE I/Dgene polymorphism in primary FSGS and steroid-sensitive nephrotic syndrome. Pediatr Nephrol 2004; 19: 384–389.
27. Remuzzi G., Perico W. Routine renin-angiotensine system blockade in renal transplantation? // Curr. Opin. Nephrol. Hypertens. 2002. – Vol 11. – № 1, – Jan. – Р. 1–10.
28. Rigat B., Hubert C., Alhenc-Gelas F., Cambien F., Corvol P., Soubrier F. An I/D-polymorphism in the ACE-gene accounting for half the variance of serum enzyme levels. J Clin Invest 1990; 86: 1343–1346.
29. Woo K.T., Lau Y.K., Choong L.H., Tan H.B., Fook-Chong S., Tan E.K., Yap H.K., Wong K.S. Polymorphisms of renin-angiotensin system genes in IgA-nephropathy. Nephrology (Carlton) 2004; 9 (5): 304–309.

Нарушение ренальной гемодинамики является одним из механизмов прогрессирования хронической болезни почек (ХБП). Основным регулятором артериального давления является ренин-ангиотензин-альдостероновая система (РААС) [11, 14].

Функциональная активность РААС определяется уровнем ангиотензина II (АТII). Активация АТ II может происходить как с помощью ангиотензин-превращающего фермента (АПФ), так и с помощью химаз [10, 13]. При повышенной экспрессии генов, регулирующих РААС, регистрируется повышенная активность АТ II, занимающего ключевое положение в формировании нефросклероза [27].

Генетическая предрасположенность к развитию и прогрессированию ХБП зависит от множества генов, что создает условия для сложных молекулярно-генетических взаимодействий [5, 14]. При единодушном признании роли генетических факторов, как ведущих в генезе формирования и прогрессирования ХБП [22, 21, 19], не ясно, всегда ли однонуклеотидные полиморфизмы генов, кодирующих белки, регулирующие процессы воспаления и регулирующие кровоток в почках, обуславливают неблагоприятный прогноз при нефропатиях. При этом различные исследования в области артериальной гипертензии, формирования и прогрессирования ХБП касаются однонуклеотидных полиморфных мутаций генов РААС, так как, вероятно, имеют похожие патогенетические истоки [1].

Частота встречаемости полиморфизмов генов РААС различна в различных популяциях. Ген АПФ (АСЕ) наиболее изучен, наличие D-аллеля ассоциировано с более высоким уровнем циркулирующего (от 14 до 50 %) и тканевого АПФ, а вот мнения авторов о связи I/D-полиморфизма гена АПФ с уровнем АД неоднозначны [16, 36]. Не найдено доказательств влияния I/D-полиморфизма гена АПФ на уровень систолического АД и диастолического АД [31]. Pиск развития протеинурии и АГ у детей в 3 раза выше при наличии генотипа D/D гена АСЕ [32]. Активность АПФ в плазме крови возрастает пропорционально числу аллелей гена, причем повышение АД происходит не всегда [12].

Клинический интерес представляют полиморфизмы ангиотензиногена в 235-м кодоне (М235Т) и в 174-м кодоне (Т174М). Наличие 235Т-аллеля ассоциировано с более высоким уровнем ангиотензиногена в сыворотке крови, выявлена положительная корреляция между 235Т-аллелем и АГ [36, 33, 23, 14]. Известно более 16 полиморфизмов гена рецептора ангиотензина II первого типа (АGТIIR 1-го типа), некоторые из них: А1166С и A-153G – связаны с функциональной активностью рецепторов в клетке. Выявлена связь 1166С-аллеля с развитием диабетической нефропатии, прогрессированием тубуло-интерстициального нефрита (ТИН), исходом в ХПН, артериальной гипертензией [27, 33, 25].

В работе Барановой А.В. установлена сопряженность генов РААС с возникновением ТИН и нарушением магниевого обмена [2]. Показано, что дети с оксалатным диатезом составляют группу повышенного риска по развитию дисметаболической нефропатии и ТИН при наличии у них аллеля D гена АПФ, аллеля Т гена ангиотензиногена в 174 положении и аллеля С ангиотензиногена в 235 положении.

В некоторых работах показано, что раннее начало АГ и альбуминурии ассоциировано с аллелями AA гена AGTIIR1 (A-153G). Т.В. Белянской выявлены ассоциативные связи между развитием стероидзависимой формой хронического гломерулонефрита и аллелем D гена АСЕ (p = 0,02) [8, 4, 14].

В последние годы интерес представляют рецепторы 2-го типа ангиотензина II. Предположительно эффекты активации рецепторов 2 типа АGТII противоположны эффектам активации рецепторов 1 типа AGT II, и их активация может явиться существенным прорывом в нефропротективном воздействии и профилактике ХБП.

Полиморфизм гена альдостерона (CYP11B2 – 344Т) ассоциирован с повышением альдостерон-рениновой активности в плазме, эксперименты на животных свидетельствуют о том, что альдостерон стимулирует синтез коллагена в сердце и сосудах [30]. Y. Frishberg et. al. (1998) показали, что ХПН развивается в исходе гломерулонефрита, ТИН и поликистозной дисплазии почек чаще у носителей D/D аллелей гена АСЕ [24]. K.T. Woo et. al. (2004) провели похожее исследование у больных IgA-нефропатией и получили аналогичные результаты [37].

Определение генетических маркеров важно не только для определения прогноза естественного течения заболевания почек, но и для выбора персонализированной схемы лечения. Учитывая связь D/D-генотипа АПФ (АСЕ) с высоким уровнем циркулирующего и тканевого АПФ, можно предположить большую эффективность терапии ингибиторами АПФ и блокаторами рецепторов ангиотензина II (БРАII) у носителей этого аллеля [7, 33]. Результаты ранее проведенных исследований указывают на недостаточный нефропротективный эффект ингибиторов АПФ у больных с D/D аллелями АСЕ, у таких пациентов наблюдается более быстрое прогрессирование ХБП [26, 10].

В настоящее время активно обсуждается вопрос использования комбинации ингибиторов АПФ и блокаторов рецепторов 1 типа ангиотензина II. Некоторые авторы высказывают опасение возможностью развития побочных эффектов: гиперкалиемии и сердечно-сосудистых осложнений. Е.С. Камышева с соавт. (2005) предлагают использовать комбинацию ингибиторов АПФ и блокаторов рецепторов ангиотензина II при D/D-варианте гена АСЕ, в результате чего снижение АД и протеинурии происходит к 6–12 мес. Эффект данной комбинации препаратов у пациентов – носителей I/D и I/I -аллелей гена АСЕ – развивался к 1–3 месяцам терапии [6].

Y. Frishberg et. al. (1998) изучили нефропротективное влияние ингибиторов АПФ у пациентов с гломерулонефритом в зависимости от наличия у них полиморфных аллелей гена АСЕ (D/I). Длительно проводимая терапия ингибиторами АПФ пациентов с гломерулонефритом и D/D аллелями АСЕ не приносила ожидаемый эффект, в то время как у пациентов с D/I или I/I аллелями гена АСЕ регистрировалось достоверное снижение протеинурии и улучшение показателей СКФ. Кроме того, комбинация ингибиторов АПФ и β2-адреноблокаторов (эналаприл + атенолол) у пациентов с D/D аллелями АСЕ существенно не влияла на уровень протеинурии и СКФ [24].

Итальянские ученые G. Remuzzi, W. Perico (2002) предлагают добавлять в схему нефропротективной терапии антагонисты альдостерона для увеличения нефропротекции, но это может увеличить опасность развития гиперкалиемии [35].

Особый интерес представляют лекарственные средства нового класса – омапатрилат и илепатрил, механизм действия которых заключается в ингибировании нейтральной эндопептидазы и АПФ. Вследствие этого лекарственный препарат активирует множество эндогенных сосудорасширяющих пептидов и подавляет образование ангиотензина II.

Заключение

Наряду с этиологическими и патогенетическими механизмами воспалительного процесса полиморфизм генов РААС определяет особенности клинического течения заболевания и развитие нефросклероза. Частота встречаемости различных аллелей генов РААС варьируется в различных популяциях, поэтому важны региональные исследования.

Актуально изучение клинико-генетических особенностей ХБП с целью понимания патогенетических механизмов формирования нефросклероза и улучшения превентивных мероприятий. Исследование полиморфных маркеров генов, кодирующих белки-регуляторы и рецепторы ренин-ангиотензиновой системы, позволяет выявить группы больных с повышенным риском развития прогрессирования патологического процесса, АГ и сердечно-сосудистых осложнений. Генетические исследования могут стать основой для персонализации заболеваний почек.


Библиографическая ссылка

Седашкина О.А., Куликова Н.И., Маковецкая Г.А., Печкуров Д.В. МОЛЕКУЛЯРНО-ГЕНЕТИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ ПРОГРЕССИРОВАНИЯ ХРОНИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНИ ПОЧЕК У ДЕТЕЙ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ) // Успехи современного естествознания. – 2015. – № 9-1. – С. 81-83;
URL: http://www.natural-sciences.ru/ru/article/view?id=35531 (дата обращения: 17.04.2021).

Предлагаем вашему вниманию журналы, издающиеся в издательстве «Академия Естествознания»
(Высокий импакт-фактор РИНЦ, тематика журналов охватывает все научные направления)

«Фундаментальные исследования» список ВАК ИФ РИНЦ = 1.074