Болезнь Альцгеймера (БА) – нейродегенеративное заболевание, на течение которого в определенной степени влияют немодифицируемые и потенциально модифицируемые факторы риска. Основным немодифицируемым фактором риска является возраст: частота БА значительно увеличивается по мере старения. К потенциально модифицируемым факторам риска относят те, на которые возможно оказать влияние. Доказано, что своевременное устранение таких факторов позволяет в значительной степени снизить распространенность БА [7]. Воздействие ряда препаратов, применяющихся при анестезии, относят к числу потенциально модифицируемых факторов риска.
Более 30 % всех оперативных вмешательств выполняются у лиц пожилого возраста, причем многие из них требуют длительной анестезии. В связи с этим особенно актуальным становится вопрос о возможной связи того или иного анестетика или вида интраоперационного обезболивания и риска ускоренного развития БА у лиц старше 65 лет.
Механизмы влияния анестетиков на когнитивные функции
Предполагается, что существует несколько патогенетических механизмов, которые потенциально способствуют развитию или прогрессированию БА при воздействии анестезии [10]. Известно, что патофизиология БА связана с агрегацией бета-амилоида (Аβ) и гиперфосфолирированием тау-протеина, а в патогенезе деменции при БА важную роль играет дефицит холинергических медиаторов [8, 21]. Результаты исследований in vitro и на животных продемонстрировали, что ингаляционные анестетики севофлюран и изофлюран могут вызывать апоптоз нейронов за счет активации каспаз и агрегации бета-амилоидных пептидов [17; 46]. У мышей, подвергавшихся воздействию изофлюрана, отмечались нарушение поведения и повышенная смертность [34]. Воздействие внутривенного анестетика пропофола приводило к усилению фосфорилирования тау-протеина в гиппокампе мышей [49].
Кроме того, общая анестезия может нарушать центральную холинергическую трансмиссию, воздействуя на мускариновые и никотиновые рецепторы в головном мозге. Снижение ацетилхолиновой нейротрансмиссии позволяет реализовать такие ключевые эффекты общей анестезии, как анальгезия, амнезия, неподвижность и засыпание пациента [28]. Некоторые анестетики (например, кетамин) блокируют N-метил-D-аспартат (NMDA) рецепторы, приводя к снижению высвобождения глутамата и уменьшению процессов возбуждения в головном мозге [39]. Однако длительное воздействие кетамина на NMDA рецепторы может привести к их дизрегуляции и при отмене препарата – к эксайтотоксичности и апоптозу в результате увеличения поступления кальция в нейроны [39].
В опытах на мышах был продемонстрирован еще один возможный механизм воздействия анестетиков на когнитивные функции – нарушение процессов нейропластичности (в частности, структурной пластичности синапсов) [20].
Само по себе большое хирургическое вмешательство, возможно, также представляет определенную угрозу для когнитивных функций. Эксперименты на мышах продемонстрировали развитие у них после операции когнитивных расстройств, ассоциированных с микроглиозом, продукцией бета-амилоида и гиперфосфолирированием тау-протеина в гиппокампе [45]. Возможно, причиной этих явлений служит нейровоспаление, поскольку после операции у мышей наблюдалась продукция фактора некроза опухоли α (TNF α), повреждение гематоэнцефалического барьера и инфильтрация паренхимы мозга воспалительными макрофагами, особенно в области гиппокампа [45]. Уровни провоспалительных цитокинов IL-1β и IL-6 у мышей, подвергнутых операции, также оказались достоверно выше, чем у мышей, получавших только анестезию, без хирургического вмешательства. Таким образом, операция может сопровождаться развитием нейровоспаления и представлять собой потенциальную угрозу когнитивным функциям [16]. В то же время представленные выше данные получены лишь в исследованиях на животных, в какой степени их можно экстраполировать на людей, остается неясным.
Варианты послеоперационных когнитивных нарушений
Хорошо известно, что послеоперационный период достаточно часто сопровождается развитием послеоперационного делирия или послеоперационной когнитивной дисфункцией [5]. Природа этих явлений, как полагают, мультимодальная, в основе могут лежать такие патогенетические факторы, как прямое влияние анестетиков, нарушения в системе холинергической и ГАМК-эргической трансмиссии, электролитные расстройства, повреждающее действие как общей (гипоксемия, острая анемия, гипоциркуляция), так и локальной (снижение мозгового кровотока, его перераспределение) гипоксии [2; 3; 4].
Послеоперационным делирием (ПОД) называют остро развившееся нарушение когнитивных функций, возникающее в послеоперационном периоде и проявляющееся изменениями уровня внимания и сознания [18]. Частота развития ПОД, по данным мета-анализа 18 исследований, варьирует от 11 до 45 % [11]. К факторам риска ПОД относится также преморбидное нарушение когнитивных функций [9; 13; 29; 35; 40]. Риск развития делирия повышается с увеличением возраста пациента и глубины наркоза. В то же время преимущества регионарной анестезии перед общим наркозом в отношении риска развития ПОД, в том числе и у пациентов с преморбидным когнитивным дефицитом, не доказаны [29; 40]. Как показало пятилетнее наблюдение за больными, оперированными на тазобедренном суставе и не имевшими до операции когнитивных расстройств, развитие у них ПОД было сопряжено с более высоким риском дальнейшего развития деменции [23]. Этот факт был подтвержден и в исследовании, в котором пациенты наблюдались 6 месяцев после операции по поводу перелома шейки бедренной кости [24].
Послеоперационной когнитивной дисфункцией (ПКД) называют более стойкие расстройства памяти, внимания и исполнительных функций, развивающиеся вслед за хирургическим вмешательством и подтвержденные данными нейропсихологического тестирования. Эти расстройства чаще бывают кратковременными, но в ряде случаев могут сохраняться на протяжении длительного времени и иметь исход в стойкий когнитивный дефицит, возможно ассоциированный с БА [36]. Данные о частоте развития ПКД значительно варьируют из-за отсутствия общепринятых представлений о том, какую степень снижения когнитивных функций следует считать ПКД. Кроме того, во многих исследованиях не было групп контроля. Согласно данным метаанализа, частота развития ПКД может составлять от 15 до 25 % [11]. В крупном проспективном исследовании пациентов, перенесших операцию коронарного шунтирования, ПКД к моменту выписки наблюдалась у 53 % больных, через 6 недель – у 36 %, через 6 месяцев – у 24 % [32]. По данным системного обзора, через 2 месяца после коронарного шунтирования ПКД выявлялась в 22,6 % случаев [47]. Распространенность ПКД после некардиологических вмешательств была изучена в крупнейшем эпидемиологическом исследовании International Study of Postoperative Cognitive Dysfunction (ISPOCD), проведенном в 2 этапа: в 1994–1998 (ISPOCD1) и 1998–2000 (ISPOCD2) годах. Анализировались случаи рутинных оперативных вмешательств, выполненных в условиях общей анестезии, исключая кардиохирургические операции и операции на головном мозге. По результатам ISPOCD1, частота ПКД через 1 неделю и через 3 месяца составляла 25,8 и 9,9 %, тогда как в группе неоперированных пациентов эти показатели были равны 3,4 и 2,8 % соответственно [30]. Согласно данным ISPOCD2, частота ранней ПКД после некардиохирургических операций под общей анестезией у пациентов среднего возраста (40–60 лет) составила 19,2 % случаев, у пожилых лиц 21,4 %. На протяжении последующих 1–2 лет ПКД сохранялась у 10,4 % пациентов, по истечении 2 лет – у 1–2 % [5].
На риск развития ПКД, вероятно, влияют индивидуальные особенности пациента, длительность и особенности анестезии, характер операции [1]. К индивидуальным факторам риска развития ПКД относят пожилой возраст, наличие в анамнезе цереброваскулярных заболеваний, низкий уровень образования [31]. Значительно увеличивает риск развития ПКД наличие у пациента преморбидных когнитивных расстройств. Так, у пожилых пациентов с синдромом умеренных когнитивных нарушений на 7 день после операции резекции прямой кишки значительное ухудшение когнитивных функций при анестезии пропофолом наступало приблизительно в одной трети случаев – 29,7 %, при анестезии севофлюраном – в 33,3 % [44]. Общая анестезия, согласно результатам мета-анализа, сопряжена с более высоким риском ПКД в сравнении с регионарной анестезий [29]. Хотя более ранний мета-анализ, проведенный в 2004 г. и включавший 24 исследования (19 рандомизированных и 4 наблюдательных), не подтвердил преимуществ регионарной анестезии над общей [50].
Согласно результатам двойного слепого рандомизированного исследования 80 больных в возрасте 65–75 лет, изучавшего воздействие десфлюрана в сравнении с севофлюраном, характер ингаляционного анестетика не влиял на частоту развития ПКД [37]. В то же время контроль над глубиной анестезии и насыщением церебральной крови кислородом, возможно, снизит частоту развития ПКД [6, 13], хотя этот факт подтверждают не все исследователи [35].
Характер операции также влияет на риск развития ПКД, поскольку оперативное вмешательство может сопровождаться нарушением перфузии и ауторегуляции в головном мозге, вызывая ишемию или отек. Особо высокий риск типичен для определенных типов операций – офтальмологических, абдоминальных, урогенитальных, а также операциях на сердце и крупных сосудах [15]. При этом не ясно, сами ли эти операции ассоциируются с более выраженным ухудшением мозговой перфузии и ауторегуляции либо показания к ним уже обозначат прямой риск для когнитивных функций.
Разнонаправленные результаты, получаемые в исследованиях, во многом объясняются не только различными контингентами пациентов, но и методологическими ограничениями подобных работ. К числу таких ограничений относятся: отсутствие диагностических критериев ПКД, сроки послеоперационного тестирования, чувствительность используемых тестов, наличие эффекта «пола» и «потолка» шкал для оценки когнитивных функций, а также эффекта «обучения» при применении одних и тех же тестов в динамике у одного и того же пациента [19]. Кроме того, крайне сложно отличить влияние самого хирургического вмешательства от влияния анестезии на состояние когнитивных функций, так как сама по себе операция является для пожилого человека и для пациента с когнитивными нарушениями сильнейшим стрессом, вызывая значительно более выраженную церебральную дисфункцию в сравнении с лицами молодого возраста и лицами, не имеющими преморбидных когнитивных расстройств [25].
Клинические исследования риска развития деменции и БА после анестезии
Характер когнитивных нарушений при ПКД и БА одинаков и проявляется в преимущественном поражении памяти, внимания и исполнительных функций. Кроме того, и при ПКД, и при БА важнейшим фактором риска является возраст пациента. Однако до сих пор остается неясным, имеется ли связь между развитием ПКД и последующим развитием деменции, в том числе БА. Этой теме посвящен ряд публикаций, отражающих преимущественно результаты ретроспективных исследований и мета-анализов.
В 2013 г. был опубликован отчет о результатах анализа, проведенного рабочей группой в рамках уже упоминавшихся выше исследований ISPOCD [42]. Были проанализированы сведения о 686 пациентах, принимавших участие в исследованиях ISPOCD1 и ISPOCD2 [12; 22; 30; 36], средний срок наблюдения составил 11,1 лет. Достоверной связи между частотой развития деменции и наличием ПКД у этих больных на 1 неделе после операции и 3 месяца спустя обнаружено не было.
Ретроспективное популяционное исследование «случай-контроль», проведенное по материалам регистра больных с БА клиники Мейо и эпидемиологических данных клиники Рочестер (США) и проанализировавшее 877 случаев деменции в сопоставлении с аналогичной группой контроля, также не выявило связи между числом проведенных общих анестезий пациентам старше 45 лет и частотой развития деменции [41].
В 2011 г. были опубликованы результаты мета-анализа, включившего результаты 15 исследований «случай-контроль», в которых оценивалась связь между общей анестезией и развитием БА [38]. К группе пациентов, подвергавшихся воздействию общей анестезии (1752 случая), были отнесены больные, которые хотя бы раз в жизни перенесли операцию под общим наркозом, а контрольную группу (5261 случай) составили пациенты, оперированные под регионарной анестезией либо вообще не имевшие в анамнезе операций. Конечной точкой являлась установленная БА, вне зависимости от степени тяжести. Достоверной связи между общей анестезией и развитием БА получено не было (отношение рисков = 1,05, р = 0,43). Был также проведен сравнительный анализ влияния общей и регионарной анестезии, а также оценка кумулятивного эффекта общих анестезий и хирургических вмешательств на протяжении всей жизни. Достоверных различий между эффектами общей и регионарной анестезии выявлено не было; не было обнаружено также достоверной связи между кумулятивным эффектом общих наркозов и развитием БА [38].
В то же время есть и противоположные данные, демонстрирующие наличие связи между анестезией и повышенным риском развития деменции либо БА. Так, в Тайване было проведено крупное исследование, которое включило 5345 пациентов в возрасте 50 лет и старше с вновь установленным диагнозом «деменция» и 21380 лиц без деменции (группа контроля). Было показано, что пациенты с деменцией достоверно чаще имели в анамнезе операции с применением общей анестезии в сравнении с лицами контрольной группы. Применение всех видов общей анестезии ассоциировалось с достоверно более высоким дозозависимым риском развития деменции в сравнении с вариантом общей седации [14].
В ретроспективном исследовании, проведенном T. Lee и коллегами, было выявлено, что у лиц старше 55 лет, оперированных на коронарных артериях под общим наркозом, риск развития БА на протяжении последующих 5 лет был в 1,7 раз выше, чем у пациентов аналогичного возраста, которым выполнялась поверхностная седация [26].
Еще одно ретроспективное когортное исследование, проведенное также в Тайване, использовало данные национальной базы страховых случаев и включало 24901 пациента в возрасте 50 лет и старше, перенесших анестезию, и 110972 больных, не подвергавшихся анестезии (контрольная группа) [15]. Для того чтобы не путать деменцию и ПКД, регистрировались лишь те случаи деменции, первые проявления которой появились не ранее чем через 3 месяца после анестезии. На протяжении 3–7-летнего периода наблюдения риск развития деменции в группе лиц, получавших наркоз, оказался достоверно выше, чем в контрольной группе (отношение рисков составило 1,99).
Проспективные клинические исследования, анализирующие связь анестезии и деменции, представлены в литературе лишь единичными описаниями. Так, Y. Liu и коллеги опубликовали данные о проводимом ими проспективном рандомизированном исследовании в параллельных группах, целью которого является оценка влияния анестезии на прогрессирование умеренных когнитивных нарушений амнестического типа [27]. В основную группу включено 180 пациентов с диагнозом «умеренное когнитивное нарушение» и доминированием в клинической картине мнестических расстройств, которым выполнялась операция на поясничном отделе позвоночника. Пациенты были рандомизированы в три подгруппы в зависимости от вида анестезии и использованного анестетика (севофлюран, пропофол, эпидуральная анестезия лидокаином), у всех больных перед операцией проводили нейропсихологическое тестирование и исследовали уровни Аβ пептидов, общего и фосфорилированного тау-протеина в ЦСЖ. Группу контроля составили 60 пациентов с аналогичным клиническим диагнозом, не подвергавшихся хирургическому вмешательству и анестезии. Спустя 2 года наблюдения между основной и контрольной группой в целом, не наблюдалось различий по числу больных с развившейся БА. Однако в подгруппе пациентов, получивших анестезию севофлюраном, скорость прогрессирования когнитивных нарушений и число случаев впервые диагностированной БА оказались достоверно выше, чем в других двух подгруппах. Авторы делают заключение, что анестезия севофлюраном ускоряет темп когнитивного снижения, однако для более обоснованных выводов требуются большие размеры выборки и более длительный срок наблюдения [27].
Актуальным является вопрос о том, какая анестезия (региональная, общая) является более безопасной в плане риска развития деменции. По аналогии с данными о ПКД, можно было бы ожидать, что более безопасна общая анестезия [29]. Однако данные литературы опровергают это положение. Так, в исследовании P.L. Chen и соавторов пациенты, получавшие регионарное обезболивание, имели более высокий риск развития деменции в сравнении с получавшими общую анестезию (р < 0,001) [15]. Такое парадоксальное, на первый взгляд, преимущество общей анестезии над региональной не подтверждено в работе T. Vanderweyde с соавторами: в группе больных, оперированных по поводу грыж или патологии предстательной железы, частота последующего развития БА не зависела от вида анестезии и длительности операции (скорректированное отношение рисков для общей анестезии составило 0,65) [48]. Следует отметить, что глубина седации во время операции у больных из группы регионарного обезболивания в приведенном выше исследовании не учитывалась.
Биомаркеры БА и анестезия
Для обнаружения причинно-следственной связи между анестезией и развитием клинически очевидной БА необходимы продолжительные по времени исследования. При отсутствии таких исследований имеется возможность оценивать влияние анестезии на биохимические и нейровизуализационные биомаркеры этого заболевания. К числу таких биомаркеров относятся уровни бета-амилоида и общего либо фосфорилированного тау-протеина в цереброспинальной жидкости (ЦСЖ). Было показано, что у пациентов, перенесших обширные оперативные вмешательства, происходит изменение уровней указанных биомаркеров. Так, А. Palotás и соавторы, исследовав ЦСЖ 14 больных, не имевших деменции и перенесших операцию на коронарных сосудах, выявили значительное повышение уровней Аβ и тау-протеина через неделю после операции. Через 6 месяцев содержание бета-амилоида возвратилось к предоперационному уровню, тогда как повышение тау-протеина сохранялось [33]. J.X. Tang и соавторы изучили содержание в ЦСЖ пептидов бета-амилоида, общего и фосфорилированного тау-протеина до и после операции у 11 пациентов, которым общая анестезия проводилась пропофолом, ремифентанилом, либо ингаляционным анестетиком севофлюраном. Через 6 и 24 часа после операции среднее содержание в Аβ не менялось, однако уровень общего тау-протеина значительно увеличивался [43]. Изменение биомаркеров БА может косвенно указывать на повышение риска развития БА в связи с хирургическим вмешательством и анестезией. Однако результаты представленных выше исследований следует интерпретировать с осторожностью ввиду малого числа наблюдений и отсутствия данных о корреляции между изменениями биомаркеров и когнитивным дефицитом у обследованных больных.
Заключение
Исследования in vitro и на животных указывают на то, что хирургические вмешательства и общая анестезия могут ускорять патофизиологические процессы, типичные для БА. Однако данные клинической практики остаются противоречивыми. Несмотря на высокую частоту возникновения послеоперационных когнитивных дисфункций и делирия, в особенности у лиц пожилого возраста, вопрос о том, насколько анестезия провоцирует либо ускоряет развитие БА, остается открытым. Необходимо проведение дальнейших проспективных исследований с соблюдением следующих условий: достаточные объемы выборок, наличие групп контроля, предоперационная оценка когнитивных функций с использованием стандартизированных нейропсихологических тестов, исследование биомаркеров БА, длительный период наблюдения.
Библиографическая ссылка
Белова А.Н., Прусакова Ж.Б., Загреков В.И., Ежевская А.А. БОЛЕЗНЬ АЛЬЦГЕЙМЕРА И АНЕСТЕЗИЯ // Успехи современного естествознания. – 2015. – № 8. – С. 7-13;URL: https://natural-sciences.ru/ru/article/view?id=35499 (дата обращения: 20.04.2024).